Pharmacokinetic Models and Nonlinear Kinetics

Определение

Фармакокинетическая модель — математическое описание того, как концентрация препарата в крови меняется со временем. Модель нужна не для красоты: по ней рассчитывают режим дозирования, объясняют форму кривой «концентрация — время» и предсказывают, что произойдёт при изменении дозы, функции органов или сопутствующей терапии.

Организм в моделях упрощают до камер (компартментов) — условных ёмкостей, между которыми перемещается препарат. Камера не соответствует анатомическому органу: это группа тканей, в которых препарат ведёт себя сходно.

Два вопроса определяют выбор модели:

1. сколько «ёмкостей» нужно, чтобы описать кривую (одна, две, больше);
2. подчиняются ли процессы линейной кинетике (скорость пропорциональна концентрации) или нелинейной (насыщаемой).

Базовые понятия клиренса, объёма распределения и периода полувыведения — в Drug Elimination and Clearance и Drug Distribution and Plasma Protein Binding. Здесь — как они складываются в модель.

Камерные модели

Однокамерная модель

Организм — один гомогенный водный объём. После внутривенного введения препарат мгновенно и равномерно распределяется по всем органам и тканям. Концентрация в плазме падает по одной убывающей экспоненте (моноэкспоненциально) в соответствии с кинетикой первого порядка. В полулогарифмических координатах график — прямая линия.

Для этой модели справедливы привычные формулы: Cl = Vd × kₑₗ; T½ = 0,693 / kₑₗ. Модель подходит препаратам, которые быстро выравниваются между кровью и тканями, и в большинстве повседневных расчётов этого достаточно.

Двухкамерная модель

Организм делится на две функциональные части:

• центральная камера (V₁) — плазма и хорошо перфузируемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, ЦНС); именно отсюда идёт элиминация;
• периферическая камера (V₂) — слабо перфузируемые ткани (скелетные мышцы, жир, кожа, кости); обмен с центральной камерой двусторонний и обратимый (константы k₁₂ и k₂₁).

Многокамерные модели используют, когда нужно различить ткани с очень разной перфузией: центральную камеру, промежуточную и слабо васкуляризированную (например, жир). Порядок нумерации камер соответствует порядку, в котором препарат туда попадает.

Две фазы на кривой

После внутривенного болюса логарифм плазменной концентрации образует два участка:

Фаза	Что происходит	Параметры
α (распределение)	быстрое падение концентрации: препарат уходит из центральной камеры в ткани	константа α, период полураспределения T½α
β (элиминация)	более пологое падение после выравнивания между камерами; определяется клиренсом (метаболизм и экскреция)	константа β (kₑₗ), клинический период полувыведения T½β

Клинические следствия:

• Первые минуты после болюса отражают распределение, а не выведение: концентрация в центральной камере высока, и именно она определяет эффект на хорошо перфузируемые органы (мозг, сердце). Поэтому пик после быстрого болюса может быть токсичным, хотя «средняя» доза нормальна.
• Перераспределение объясняет короткое действие тиопентала и пропофола после одной дозы: плазменная концентрация падает за счёт ухода препарата в мышцы и жир, а не выведения (см. Drug Distribution and Plasma Protein Binding).
• Время забора крови для мониторинга должно приходиться на β-фазу: проба, взятая в α-фазе, покажет завышенную концентрацию и приведёт к ошибочному снижению дозы (классически — аминогликозиды и дигоксин: пробу берут не раньше установленного после введения срока).

Терминальный период полувыведения

Терминальный T½ — это время снижения плазменной концентрации вдвое после достижения псевдоравновесия, а не время, за которое выводится половина введённой дозы. Когда всасывание не ограничивает процесс, T½ — гибридный параметр, зависящий и от клиренса, и от степени распределения. Если же скорость определяет всасывание (например, при депо-формах), терминальный T½ отражает всасывание, а не выведение («флип-флоп» кинетика). Именно терминальный T½ управляет накоплением при многократном дозировании, колебаниями концентрации и временем выхода на равновесие.

Линейная кинетика

При кинетике первого порядка скорость элиминации пропорциональна концентрации; за единицу времени выводится постоянная доля препарата. Следствия:

• T½ постоянен и не зависит от дозы и пути введения;
• концентрация меняется пропорционально дозе (в 2 раза больше дозы — в 2 раза больше концентрация);
• время выхода на равновесие (3–5 T½) не зависит от дозы;
• поправку дозы можно делать простой пропорцией.

Это справедливо для большинства препаратов в обычных дозах. Линейность — удобное свойство, и именно её теряют препараты, о которых ниже.

Нелинейная (насыщаемая) кинетика

Почему возникает

Ферменты печени, транспортёры почек и белки плазмы — системы с ограниченной ёмкостью. Если доза растёт настолько, что они заполняются, скорость элиминации достигает максимума и перестаёт зависеть от концентрации. Это кинетика нулевого порядка (кинетика насыщения, дозозависимая кинетика): выводится постоянное количество препарата за единицу времени.

Нелинейность может возникать на любом этапе:

Этап	Механизм	Пример
Всасывание и пресистемный метаболизм	частичное насыщение первого прохождения: концентрации растут непропорционально дозе и зависят от скорости всасывания	верапамил, пропранолол, гидралазин; пропафенон (насыщение фермента при росте дозы, усиливается ингибиторами: хинидин, флуоксетин)
Связывание с белками	насыщение центров связывания: доля связанного препарата падает с дозой, растёт свободная фракция и объём распределения	вальпроаты, дизопирамид
Метаболизм	насыщение ферментов	фенитоин, теофиллин (эуфиллин), этанол, парацетамол, ацетилсалициловая кислота
Почечная экскреция	насыщение канальцевой секреции	препараты, секретируемые OAT/OCT (см. Drug Transporters and Interactions)

Уравнение Михаэлиса — Ментен

Скорость элиминации v описывается формулой:

v = Vmax × C / (Km + C)

где Vmax — максимальная скорость (мг/ч) при полном насыщении, Km — концентрация, при которой скорость равна половине максимальной.

Два предельных случая:

• C много меньше Km: v ≈ (Vmax/Km) × C — линейная кинетика первого порядка, T½ постоянен;
• C много больше Km: v ≈ Vmax — кинетика нулевого порядка, выводится постоянное количество, T½ растёт с концентрацией.

Важное свойство: Km фенитоина лежит внутри терапевтического диапазона (10–20 мкг/мл). Поэтому в рабочих дозах препарат находится на переходном участке, где небольшой прирост дозы резко меняет концентрацию.

Равновесная концентрация при нелинейной кинетике

При постоянном введении со скоростью R (мг/сут) равновесная концентрация достигается, когда скорость введения равна скорости элиминации: R = Vmax × Css / (Km + Css). Отсюда:

Css = Km × R / (Vmax − R)

Из формулы видно главное: Css растёт не пропорционально R, а всё круче, и при R, приближающейся к Vmax, стремится к бесконечности — для Vmax ничего не получится «вывести». Это математическое объяснение накопления фенитоина.

Условный пример (числа учебные, не для назначения): Vmax = 500 мг/сут, Km = 5 мг/л.

Доза R, мг/сут	Css, мг/л
300	7,5
350	11,7
400	20
450	45

Увеличение дозы на 17% (300 → 350 мг) повышает концентрацию на 56%, а при 400 мг — уже в 2,7 раза против исходной. Поэтому у фенитоина дозу повышают малыми шагами, сверяясь с концентрацией, а не по линейной пропорции.

Фенитоин: параметры и практика

• Типичные популяционные значения: Vmax около 5–9 мг/кг/сут, Km около 5–6 мг/л; у пациентов 60 лет и старше Vmax примерно на 20% ниже, у маленьких детей выше. В ранних работах по подгонке модели получены Vmax 5,28–8,41 мг/кг/сут, Km 0,83–4,18 мг/л, Vd 0,74–0,97 л/кг.
• В формуле скорость введения R — суточная доза с поправкой на солевую форму (для фенитоина натрия фактор около 0,92) и на биодоступность F.
• Период полувыведения зависит от концентрации: около 30–100 часов при концентрациях выше 10 мг/л у взрослых и пожилых, но нередко менее 10 часов у маленьких детей или после черепно-мозговой травмы.
• Две пары «доза — равновесная концентрация» у одного больного позволяют решить систему и найти его индивидуальные Vmax и Km.
• Чем ближе Css к Km, тем дольше выход на равновесие, поэтому при высоких уровнях дозу повышают малыми шагами (порядка 25–50 мг/сут) и ждут нового равновесия.
• При гипоальбуминемии и почечной недостаточности связывание с белками (обычно около 90%) падает, поэтому оценивают свободную концентрацию (см. Drug Distribution and Plasma Protein Binding).

Другие следствия

• Т½ не постоянен: он растёт с ростом дозы и концентрации; например, период полувыведения ацетилсалициловой кислоты (салицилата) возрастает с примерно 15 минут в малых дозах до 12–20 часов в высоких.
• Время выхода на новое равновесие удлиняется и становится непредсказуемым.
• Нарушается принцип «удвоил дозу — удвоилась концентрация»; средняя равновесная концентрация меняется непропорционально.
• Сложность точного дозирования приводит к чередованию неэффективности и токсичности.
• Этанол: при концентрации в крови до 100 мг/л элиминация по первому порядку, выше этого уровня ферменты насыщаются и скорость выведения постоянна.

Из этих препаратов клинически важны фенитоин, теофиллин, салицилаты, этанол, пропафенон; для них режим подбирают по концентрации, а не по пропорции.

Зависимость от времени

Нелинейной бывает и зависимость от времени (а не от дозы). Типичный пример — аутоиндукция: карбамазепин ускоряет собственный метаболизм (см. Drug Metabolism and Cytochrome P450). После однократной дозы T½ около 35 часов (диапазон 18–65), при многократном дозировании он снижается до 10–20 часов. Практически: через 2–4 недели лечения концентрация падает без изменения дозы, и дозу приходится увеличивать; фенитоин и барбитураты тоже индуцируют метаболизм карбамазепина. Индукция начинается в течение 1–2 суток, зависит от дозы и завершается через 1–5 недель (по инструкции — через 3–5 недель при постоянной дозе). По данным инструкций, период полувыведения составляет около 25–65 часов в начале лечения и 12–17 часов при длительном приёме; клиренс может утроиться. Практические правила: повышать дозу постепенно; повторять определение концентрации после завершения индукции (ранние уровни завышают долгосрочную экспозицию); помнить, что добавление индукторов и ингибиторов меняет соотношение активного 10,11-эпоксида и исходного вещества, поэтому токсичность возможна и при нормальной концентрации исходного карбамазепина. Обычный терапевтический диапазон — 4–12 мкг/мл. Для таких препаратов равновесие «плавает», и мониторинг нужен повторно, а не однократно; в моделях клиренс описывают как функцию времени CL(t).

Популяционная фармакокинетика

Популяционная фармакокинетика изучает закономерности и источники вариабельности параметров у целевых групп пациентов с помощью математико-статистических моделей (специализированные программы вроде NONMEM). Модель состоит из двух частей:

• фиксированные эффекты (ковариаты) — закономерные различия: масса тела, возраст, площадь поверхности, клиренс креатинина (функция почек), генотип (CYP2D6, CYP2C9, SLCO1B1);
• случайные эффекты — межиндивидуальная вариабельность, изменчивость между периодами лечения и остаточная ошибка (погрешность анализа, неточность времени забора).

Практическая ценность:

• расчёт стартовых доз для особых групп (новорождённые, пожилые, больные отделений интенсивной терапии, больные на заместительной почечной терапии и ЭКМО);
• основа байесовского адаптивного дозирования: популяционная модель плюс один-два измеренных у больного значения концентрации дают индивидуальные параметры клиренса и объёма.

Мониторинг и модельно-информированное дозирование

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) используют давно, особенно у тяжёлых больных с изменённой фармакокинетикой. Новое направление — модельно-информированное прецизионное дозирование (MIPD): программное обеспечение на основе популяционных моделей ускоряет и уточняет подбор доз; для него нужна проверка (валидация) модели и пересмотр рабочих процессов. Особенно востребовано для антибиотиков в реанимации. Принцип байесовского подхода: популяционная модель (типичные параметры, ковариаты — масса тела, клиренс креатинина, изменчивость) служит априорной оценкой; измеренные у больного концентрации превращают её в апостериорную индивидуальную оценку, по которой программа подбирает режим. Тот же подход применим к аминогликозидам (цели — Cmax/МПК и AUC при низкой остаточной концентрации), а многие платформы используют усреднение или выбор между несколькими моделями. Пример: в согласительном руководстве по ванкомицину (ASHP, IDSA, PIDS, SIDP, 2020) мониторинг по остаточной концентрации заменён целевой величиной AUC/МПК 400–600 мг·ч/л, потому что остаточная концентрация как суррогат связана с большей нефротоксичностью; AUC удобно оценивать байесовскими методами по одной-двум пробам; пробы допустимо брать уже в первые 24–48 часов, до равновесия, а ковариаты позволяют учитывать меняющуюся физиологию тяжёлых больных. Выбор модели важен: среди 31 опубликованной модели ванкомицина априорная ошибка колебалась от −122,7% до +68%, лучше работали модели с массой тела и клиренсом креатинина, а учёт измеренных концентраций (байесовский прогноз) улучшал предсказание. См. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibiotics и Дозирование и терапевтический диапазон.

Физиологические (PBPK) модели

PBPK-модель описывает организм через реальные органы, кровотоки и ферментные системы. Такие модели широко используются в разработке препаратов, планировании клинических исследований и регуляторной оценке: например, для прогноза взаимодействий через ферменты и транспортёры (см. Drug Transporters and Interactions). Число публикаций и регуляторных заявок с ними быстро растёт: среди заявок в FDA в 2008–2017 годах (130 IND и 94 NDA с PBPK) около 60% касались ферментных взаимодействий, 15% — педиатрии, 7% — транспортёрных взаимодействий, по 6% и 4% — печёночной и почечной недостаточности. У постели больного PBPK применяют редко: результат зависит от качества входных данных in vitro.

Алгоритм выбора подхода к дозированию

1. 1

   Определите тип кинетики препарата: линейная (большинство препаратов) или нелинейная (фенитоин, теофиллин, салицилаты, этанол, пропафенон, вальпроаты); у части препаратов возможна зависимость от времени (карбамазепин).

2. 2

   Для линейной кинетики используйте пропорциональную коррекцию дозы по концентрации и расчёт по клиренсу; время выхода на равновесие — 3–5 T½.

3. 3

   Для нелинейной кинетики не используйте пропорцию: повышайте дозу малыми шагами, измеряйте концентрацию на равновесии и учитывайте, что время выхода на новое равновесие удлиняется.

4. 4

   Определите, в какой фазе берётся проба: пробу для оценки выведения берут в β-фазе (после распределения), в соответствии с инструкцией по ТЛМ; ранняя проба завышает концентрацию.

5. 5

   При длительной терапии препаратами с аутоиндукцией (карбамазепин) повторите определение концентрации через 2–4 недели и подправьте дозу.

6. 6

   У тяжёлых больных, детей, пожилых и при органной недостаточности используйте популяционные модели и байесовский подход, если они доступны (MIPD), либо ориентируйтесь на концентрации и клинику.

7. 7

   Для ванкомицина ориентируйтесь на AUC/МПК 400–600 (оценка по байесовским методам или по двум пробам), а не только на остаточную концентрацию.

8. 8

   Проверьте взаимодействия, которые могут «насытить» или «освободить» путь выведения (ингибиторы метаболизма и транспорта).

Типичные ошибки

1. Считать период полувыведения константой для всех препаратов. При нелинейной кинетике T½ растёт с дозой.
2. Корректировать дозу фенитоина простой пропорцией. Небольшое повышение дозы даёт непропорциональный скачок концентрации.
3. Брать пробу в фазе распределения. Концентрация завышена, дозу ошибочно снижают.
4. Считать терминальный T½ временем выведения половины дозы. Это время снижения концентрации вдвое после псевдоравновесия.
5. Не повторять мониторинг при аутоиндукции (карбамазепин): через недели концентрация падает.
6. Игнорировать зависимость от скорости всасывания у препаратов с насыщаемым первым прохождением (верапамил, пропранолол).
7. Применять популяционные значения параметров к тяжёлому больному без поправок. Критическое состояние меняет и клиренс, и объём.
8. Ориентироваться на остаточную концентрацию ванкомицина как единственный показатель. Рекомендуется AUC/МПК.
9. Недооценивать ингибиторы ферментов при насыщаемом метаболизме (пропафенон с хинидином или флуоксетином).
10. Применять учебные цифры Vmax и Km к конкретному больному. Параметры индивидуальны и определяются по концентрациям.