Неонатальный сепсис и врождённые инфекции: антимикробная терапия

Определение

Неонатальный сепсис — системная бактериальная инфекция новорождённого, подтверждённая посевом крови или ликвора. Различают:

• Ранний сепсис (EOS) — начало в течение 72 часов жизни; результат вертикальной передачи и внутриродовой передачи (из родовых путей матери);
• Поздний сепсис (LOS) — от 72 часов до примерно 90 дней; чаще внутрибольничный и связанный с катетерами.

Принципиально:

• Диагноз ставят по посеву крови или ликвора, а не по клинико-лабораторным признакам (общий анализ крови, СРБ, поверхностные посевы, аспират желудка, посев мочи для EOS не диагностичны).
• Задержка эффективного антибиотика при тяжёлом сепсисе опасна для жизни; избыточное применение антибиотиков вредит (некротизирующий энтероколит, кандидоз, резистентность). Это определяет современный подход: стратификация риска, быстрый старт при тяжёлом состоянии и отмена через 36–48 часов при стерильных посевах.
• Врождённые (внутриутробные) инфекции (TORCH: токсоплазмоз, сифилис и другие, краснуха, ЦМВ, ВПГ) отличаются от бактериального сепсиса и требуют собственной тактики.

Дозы и фармакокинетика новорождённых — в статье «Фармакокинетика и дозирование антибиотиков у новорождённых»; общие принципы — в «Принципы антимикробной терапии».

Этиология

Группа	Возбудители
EOS, доношенные и поздние недоношенные (≥35 недель)	Стрептококк группы B (GBS) ~40–45 %; E. coli ~10–15 %; другие грамположительные (зеленящие стрептококки, энтерококки); S. aureus ~3–4 %; L. monocytogenes ~1–2 %
EOS, недоношенные (<34 недель)	E. coli ~50 %; GBS ~20 %; другие грамотрицательные ~20 %; другие грамположительные ~10 %; грибы <1 %; S. aureus 1–2 %; Listeria ~1 %
LOS (отделения интенсивной терапии)	Коагулазонегативные стафилококки (CoNS), S. aureus, грамотрицательные палочки (Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas), Candida

CoNS-бактериемия связана со значительной заболеваемостью и нейроповеденческим риском, но низкой атрибутивной летальностью.

Ранний сепсис у доношенных и поздних недоношенных (≥35 недель)

Руководство AAP (Puopolo, 2018) предлагает три приемлемых подхода, выбираемых по месту:

• Категориальный алгоритм — пороговые значения факторов риска во время родов (хориоамнионит, статус GBS, адекватность внутриродовой антибиотикопрофилактики, разрыв оболочек >18 часов, срок <37 недель, клинические признаки). Отмечает ~5–10 % детей для эмпирической терапии.
• Многофакторная оценка риска (калькулятор Kaiser Early-Onset Sepsis) — гестационный возраст, максимальная температура матери в родах, статус GBS, длительность безводного периода, тип и время профилактики и динамика осмотра ребёнка. Посев крови и усиленное наблюдение при риске ≥1/1000; посев крови и эмпирические антибиотики при риске ≥3/1000. Проспективная проверка показала снижение числа посевов крови на 66 % и эмпирической терапии на 48 % по сравнению с категориальным подходом без роста нежелательных исходов. Базовая частота в США — 0,5/1000; «специфичными антибиотиками против GBS» считаются только бензилпенициллин, ампициллин или цефазолин за >2 часа до родов (клиндамицин и ванкомицин отдельно считаются как «без антибиотиков»). Калькулятор обновлён (2024) на современной когорте.
• Усиленное клиническое наблюдение и серийные осмотры — ориентир на клинические признаки в первые ~48 часов; лечат тех, кто выглядит или становится больным.

Ранний сепсис у недоношенных (≤34 6/7 недель)

Риск определяют по обстоятельствам преждевременных родов: низкий — роды по неинфекционным показаниям матери (преэклампсия, плацентарная недостаточность) без родовой деятельности и разрыва оболочек; высокий — преждевременные роды, ПРПО, истмико-цервикальная недостаточность, подозрение на внутриамниотическую инфекцию: посев крови и эмпирические антибиотики.

Диагностика

• Посев крови (достаточный объём) — основа; при подтверждённой бактериемии, клинической картине менингита или ухудшении на терапии — люмбальная пункция (до сужения терапии). У тяжелобольного антибиотик нельзя откладывать ради пункции. Здоровым на вид детям при стерильном посеве крови пункция не нужна.
• Не используют для диагноза: общий анализ крови, СРБ, поверхностные посевы, аспират желудка.
• СРБ и прокальцитонин — чтобы остановить антибиотик, а не чтобы начать. Единичное значение ненадёжно (чувствительность <55–62 %), но серийные отрицательные значения поддерживают отмену. В анализе NeoPInS нормальные серийные СРБ и прокальцитонин в течение 36 часов исключали доказанный EOS с высокой вероятностью (AUC 0,986 для СРБ и 0,921 для прокальцитонина); после 36 часов NPV не улучшается. Для СРБ NPV вырастал с 79 % (одно значение) до 98 % (три серийных).
• Вертикальная профилактика и посевы. Внутриродовая антибиотикопрофилактика и антибиотики матери при хориоамнионите снижают чувствительность посева; часть детей с культурально подтверждённым EOS после хориоамнионита не имеет симптомов — отсюда большое число бессимптомных детей, получающих антибиотик.

Эмпирическая терапия

• Ампициллин + гентамицин — основной режим для большинства детей группы риска (охватывает GBS, другие стрептококки, энтерококки, Listeria и большинство E. coli — за счёт гентамицина). Рутинная широкая терапия не оправдана и вредна; более широкий препарат добавляют только критически больным доношенным или тяжёлым недоношенным до результатов посева.
• Менингит: добавить цефотаксим (проникает в ликвор), поскольку гентамицин в ликвор проникает плохо; рутинного эмпирического цефотаксима избегают (кандидоз, резистентность).
• LOS: ванкомицин + аминогликозид или антисинегнойный β-лактам (цефепим, цефтазидим); при риске ESBL — карбапенем. Монотерапия цефотаксимом эмпирически не рекомендуется (чувствительны лишь около 79 % изолятов позднего сепсиса).
• При подтверждении EOS — люмбальная пункция (если не выполнена), сужение терапии по чувствительности, консультация инфекциониста при менингите и резистентных возбудителях.

Целевая терапия и длительность

Сценарий или возбудитель	Предпочтительная терапия	Длительность
Стерильный посев (исключение EOS)	Ампициллин + гентамицин	Отмена через 36–48 часов
GBS или Listeria, бактериемия	Бензилпенициллин или ампициллин (± гентамицин для синергизма до стерилизации)	≥10 дней
Грамотрицательная бактериемия	Ампициллин (если чувствителен) или аминогликозид	≥10–14 дней
CoNS, бактериемия	Ванкомицин (± удаление катетера)	По элиминации
Менингит GBS или S. pneumoniae	Бензилпенициллин (сузить при идентификации)	14 дней
Грамотрицательный менингит (E. coli)	Цефотаксим/цефтазидим ± ампициллин	Не менее 21 дня
LOS, эмпирическая (риск MRSA, CoNS)	Ванкомицин + аминогликозид или антисинегнойный β-лактам	По очагу
Менингит Listeria	Ампициллин или бензилпенициллин + гентамицин	По клинике
Инвазивный кандидоз	Амфотерицин B (дезоксихолат) или флуконазол; удалить катетер	По элиминации

Систематические обзоры (Cochrane 2021) не выявили доказанного преимущества одного режима над другим при раннем и позднем сепсисе; выбор определяется локальной резистентностью и тяжестью.

Продолжительность и стюардшип

• Не продолжать антибиотик более 36–48 часов при стерильных посевах: изолированные лабораторные отклонения и нестабильность дыхания и кровообращения (частая у глубоконедоношенных) не оправдывают продолжения.
• Короткие и более длительные режимы при культурально подтверждённом сепсисе сопоставляли; единый вывод об укороченных курсах отсутствует, длительность определяют возбудитель и очаг.

Врождённые (внутриутробные) инфекции

Врождённую инфекцию (TORCH) рассматривают у новорождённых с задержкой роста, гепатоспленомегалией, сыпью, тромбоцитопенией, неврологическими признаками — это иные состояния, чем бактериальный EOS и LOS.

• Неонатальный ВПГ — время-критичный диагноз: ацикловир 60 мг/кг/сут в/в в 3 введения (20 мг/кг каждые 8 ч) эмпирически, не дожидаясь результатов. Длительность 14 дней при поражении кожи, глаз и рта и ≥21 дня при поражении ЦНС и диссеминированной форме; повтор ПЦР ликвора на ВПГ около 21-го дня (продолжать при положительном результате); затем 6 месяцев пероральной супрессии (300 мг/м² на приём 3 раза в сутки). Контроль нейтрофилов и функции почек.
• Врождённый сифилис — бензилпенициллин в высоких дозах по схеме для новорождённых (см. формуляр).
• Симптоматическая врождённая ЦМВ-инфекция — ганцикловир/валганцикловир по специальным схемам.

Инфекции, связанные с катетерами

При катетер-ассоциированной инфекции кровотока удалить центральный катетер, если возбудитель — S. aureus, Pseudomonas, грамотрицательные палочки, энтерококки или Candida, а также при персистирующей CoNS-бактериемии: раннее удаление ускоряет элиминацию и снижает осложнения. IDSA настоятельно рекомендует удаление центрального катетера при кандидемии, когда оно безопасно.

Диагностика у лихорадящих младенцев 8–60 дней

Руководство AAP (Pantell, 2021) для хорошо выглядящих лихорадящих детей 8–60 дней рекомендует стратификацию по возрасту и анализам (мочевой анализ, прокальцитонин, СРБ, абсолютное число нейтрофилов) и возрастные схемы: например, у младенцев 8–21 дня при показаниях — ампициллин + цефтазидим или гентамицин, у более старших — цефтриаксон 50 мг/кг каждые 24 ч; ампициллин 150 мг/кг/сут ÷ каждые 8 ч при инфекции без менингита и 300 мг/кг/сут ÷ каждые 6 ч при менингите. При ИМП у детей до 2 месяцев — стационар и внутривенная терапия широкого спектра.

Нежелательные реакции, резистентность, стюардшип

• Токсичность: аминогликозиды — нефро- и ототоксичность (ТЛМ); ванкомицин — нефротоксичность; ацикловир — нейтропения и повреждение почек.
• Экология: эмпирические цефалоспорины III поколения способствуют цефалоспорин-резистентным грамотрицательным и инвазивному кандидозу; продлённая широкоспектральная экспозиция нарушает микробиоту — поэтому по умолчанию ампициллин + гентамицин, и раннее сужение.
• Инфекционный контроль: гигиена рук, профилактика катетерных инфекций, грудное молоко, ограничение антибиотиков.

Внутриродовая профилактика GBS и её влияние

ACOG рекомендует универсальный скрининг GBS (вагинально-ректальный посев) в 36 0/7–37 6/7 недель и профилактику (бензилпенициллин, ампициллин или цефазолин) у колонизированных женщин. Около 50 % колонизированных матерей передают GBS, 1–2 % таких новорождённых без профилактики заболевают EOS. Адекватная профилактика — не менее 4 часов до родов, хотя 2 часа также снижают количество колоний. Благодаря профилактике частота EOS у доношенных снизилась до ~0,5–0,7 на 1000 живорождённых. Схемы для матери — в статье «Антибиотики при беременности».

Ключевые клинические положения

• Калькулятор EOS против категориального алгоритма: Посевов меньше на 66 %, эмпирических антибиотиков меньше на 48 % без роста нежелательных исходов
• Серийные СРБ и прокальцитонин в течение 36 часов: Исключают доказанный EOS (AUC 0,986 и 0,921)
• Антибиотик более 48 часов при стерильных посевах у недоношенных: Связан с НЭК и смертью
• Режимы при EOS и LOS: Преимущества одного режима не доказано
• Цефотаксим монотерапия при LOS: Чувствительны лишь ~79 % изолятов; связан с кандидозом

Российская практика (педиатрические руководства)

В «Педиатрии в 5 томах» (т. 1, гл. 2 «Сепсис и септический шок новорождённых», гл. 3) антибиотики при подозрении на неонатальный сепсис назначают эмпирически, в первый час, с учётом времени и условий возникновения; затем проводят деэскалацию по результатам посева и чувствительности (или при септическом шоке). Предпочтительны бактерицидные препараты.

• Ранний сепсис (первые 72 часа): ампициллин с гентамицином; альтернатива — ампициллин с цефотаксимом. Курс 10–14 дней (Нельсон); в российской таблице длительностей антибиотикотерапии при сепсисе указано не менее 3 недель.
• Поздний сепсис (старше 3-го дня): внебольничный пупочный — оксациллин или ванкомицин с амикацином; кожный — оксациллин или ампициллин с амикацином; при подозрении на MRSA — ванкомицин или линезолид (в монотерапии или с амикацином). Вентилятор-ассоциированный лёгочный сепсис (Pseudomonas, Acinetobacter, Klebsiella): тикарциллин/клавуланат, пиперациллин или цефтазидим с амикацином; альтернатива — меропенем или имипенем/циластатин. При сепсисе в последнюю неделю первого месяца жизни из-за H. influenzae и пневмококка некоторые центры начинают с ампициллина и цефалоспорина III поколения (и ванкомицина при менингите).
• Менингит новорождённых: цефотаксим с ампициллином (с гентамицином или без) либо ампициллин с гентамицином. При грамотрицательном менингите переходят на цефалоспорин III поколения (цефотаксим, цефтриаксон); при стрептококке группы B — высокие дозы пенициллина G (250 000–450 000 ЕД/кг/сут). Длительность — не менее 21 дня или 14 дней после первого отрицательного посева ликвора (что дольше).
• Врождённые инфекции. Сифилис — парентеральный пенициллин G 10–14 дней (единственная терапия с доказанной эффективностью). Токсоплазмоз — пириметамин с фолиновой кислотой и сульфадиазин, курс до года; кортикостероиды только при остром поражении ЦНС или глаз. Врождённый ЦМВ — ганцикловир. Листериоз — ампициллин (или амоксициллин) с гентамицином; цефалоспорины вместо пенициллинов назначать нельзя, так как листерии к ним нечувствительны. ВПГ и ветряная оспа у новорождённых — ацикловир.

Практический алгоритм

1. 1

   Оценить риск и состояние: — факторы риска матери (хориоамнионит, GBS, разрыв оболочек), срок, клиника. Тяжёлое состояние → антибиотик немедленно.

2. 2

   Взять посев крови — (достаточный объём) до антибиотика; люмбальная пункция при подтверждении бактериемии, признаках менингита, ухудшении — без задержки антибиотика у тяжёлого больного.

3. 3

   Доношенный и поздний недоношенный (≥35 недель): — использовать калькулятор EOS, категориальный алгоритм или наблюдение; риск ≥3/1000 → посев крови + антибиотики; ≥1/1000 → посев + усиленное наблюдение.

4. 4

   Недоношенный (≤34 6/7 недель): — высокий риск (преждевременные роды, ПРПО, подозрение на внутриамниотическую инфекцию) → посев + антибиотики.

5. 5

   Эмпирический режим: — ампициллин + гентамицин; менингит → добавить цефотаксим; LOS → ванкомицин + аминогликозид или антисинегнойный β-лактам; широкий режим только критически больным.

6. 6

   Через 36–48 часов: — посев стерилен и состояние хорошее → отмена; серийные СРБ и прокальцитонин помогают остановить.

7. 7

   Посев положителен: — сузить по чувствительности; бактериемия ≥10 дней; менингит GBS 14 дней, грамотрицательный ≥21 дня; удалить катетер при *S. aureus*, грамотрицательных, *Candida*.

8. 8

   Подозрение на ВПГ — → ацикловир 20 мг/кг каждые 8 ч немедленно.

9. 9

   Контроль ТЛМ и токсичности — (аминогликозиды, ванкомицин).

10. 10

    Не продолжать антибиотик — из-за изолированных лабораторных отклонений.

Типичные ошибки

1. Диагноз сепсиса по общему анализу крови и СРБ вместо посева.
2. Продолжение антибиотика после 36–48 часов при стерильном посеве (НЭК, кандидоз).
3. Рутинный эмпирический цефотаксим или другой широкий препарат без показаний.
4. Задержка антибиотика ради люмбальной пункции у тяжёлого ребёнка.
5. Ввод клиндамицина или ванкомицина как «профилактики GBS» в калькулятор EOS.
6. Поздняя диагностика неонатального ВПГ и отсроченный ацикловир.
7. Сохранение катетера при S. aureus, грамотрицательных, Candida.
8. Недостаточная длительность при менингите (14 дней GBS, 21 день грамотрицательные).
9. Игнорирование ТЛМ аминогликозидов и ванкомицина; дозирование без учёта PMA.
10. Игнорирование профилактики: отсутствие скрининга GBS, поздние антибиотики в родах.