Pediatric Dosing and Formulations

Определение

Ребёнок — не «маленький взрослый»: всасывание, распределение, метаболизм и выведение меняются нелинейно, по-разному для каждого фермента и органа (Фармакотерапия у детей, Drug Metabolism and Cytochrome P450). Поэтому дозу нельзя получить простым делением взрослой, а выбор формы и способа дачи — такая же часть назначения, как сама доза. В этой статье — практика расчёта доз и подбора форм; возрастные особенности ADME кратко повторены там, где они определяют выбор метода.

Возрастные особенности, важные для дозирования

• Всасывание. Кислотность желудка у новорождённых близка к нейтральной, затем снижается и к двум годам достигает взрослой; это повышает биодоступность кислотолабильных препаратов (пенициллины) и снижает слабых кислот. Опорожнение желудка и моторика у новорождённых замедлены и нерегулярны, приближаются к взрослым примерно к 6–8 месяцам. Кожа тоньше, а отношение поверхности к массе выше: наружные препараты (глюкокортикоиды, борная кислота, анилиновые красители) всасываются заметно.
• Распределение. У новорождённых больше воды (общая и внеклеточная), меньше жира и мышц: гидрофильные препараты (аминогликозиды) требуют большей дозы на килограмм для нагрузки. Альбумин и α1-кислый гликопротеин ниже: свободная фракция сильно связанных препаратов выше; конкуренция за связь с белком — риск вытеснения билирубина (сульфаниламиды, цефтриаксон).
• Метаболизм. Активность ферментов фаз I и II при рождении снижена, растёт в первые месяцы, в раннем детстве может превышать взрослую, затем снижается к концу пубертата — для каждого изофермента свой ход. CYP3A7 (плодовый) замещается CYP3A4 в течение первого года; CYP2D6 и глюкуронидация созревают медленно: синдром серого ребёнка при хлорамфениколе — следствие незрелой глюкуронидации. Сульфатирование в первые месяцы относительно зрело.
• Выведение. Клубочковая фильтрация быстро растёт в первые две недели и, в пересчёте на площадь тела, достигает взрослой примерно к 6–12 месяцам (иногда к 1–2 годам); канальцевые процессы созревают чуть позже. Почечно-выводимые препараты (аминогликозиды, ванкомицин, пенициллины) накапливаются у новорождённых: интервалы удлиняют, учитывая гестационный и постнатальный возраст (Drug Elimination and Clearance, Renal Impairment and Drug Dosing).

Методы расчёта дозы

1. По массе тела (мг/кг). Основной метод в педиатрии, особенно у младенцев и для субстратов CYP2D6 и глюкуронидации. Разовая доза = доза (мг/кг) × масса; суточная делится на приёмы.

Пример (условный препарат). Суточная доза 15 мг/кг в 3 приёма, ребёнок 12 кг: 15 × 12 = 180 мг/сут, 60 мг на приём. Суспензия 120 мг/5 мл: 60 мг = 2,5 мл.

2. По площади поверхности тела (мг/м²). Применяют у цитостатиков и ряда других препаратов, а у детей старше примерно 6 месяцев — для многих лекарств. Формула Мостеллера: ППТ (м²) = √(рост (см) × масса (кг) / 3600).

Пример. Рост 100 см, масса 15 кг: √(100 × 15 / 3600) = √0,4167 ≈ 0,65 м². При дозе 50 мг/м²: 50 × 0,65 ≈ 32 мг.

3. По возрасту — для некоторых лекарств с фиксированными дозами по возрастным группам (в инструкциях).

4. Аллометрическое масштабирование. Клиренс пропорционален массе в степени 0,75; совместно с функцией созревания точнее простого линейного пересчёта по массе, который у новорождённых и младенцев завышает клиренс. Для новорождённых и ферментных путей с незрелыми системами аллометрия теряет точность — применяют популяционные и физиологические модели.

5. Ограничение «взрослой дозой». Расчётная доза у крупных детей и подростков не должна превышать обычную взрослую; для цитостатиков ограничение ППТ 2 м² сегодня пересматривают.

6. Дети с ожирением. Общая масса подходит не всем препаратам: она годится для клиндамицина, ванкомицина, цефазолина, цефтриаксона, но ведёт к передозировке гентамицина, азитромицина, вориконазола; безжировая масса точнее для многих препаратов; для липофильных цитостатиков (бусульфан, высокие дозы циклофосфамида, этопозид) используют идеальную или скорректированную массу и мониторинг концентрации (Therapeutic Drug Monitoring in Practice).

Правило практики. Масса — в килограммах и всегда указана в назначении; доза записана в миллиграммах и миллилитрах; расчёт проверяет второй специалист (врач или фармацевт); при расхождении ориентируются на педиатрические справочники и инструкцию.

Лекарственные формы для детей

• Жидкие формы (растворы, суспензии, сиропы, капли): легче проглотить и гибко дозировать, но стабильны хуже, требуют больших количеств вспомогательных веществ для маскировки вкуса и дают больше ошибок: в большинстве домашних ошибок введения лекарств у детей участвуют жидкие формы. Мерная ложка кухонного набора может содержать 2–9 мл вместо 5. Правило: миллилитры, а не ложки; пероральный шприц, подобранный под дозу.
• Твёрдые формы (мини-таблетки, жевательные, диспергируемые таблетки, гранулы для суспензии): стабильнее, точнее, удобнее хранить и дешевле; подходят, если возраст позволяет. Жевательные таблетки опасны для детей, не умеющих жевать (аспирация). В российских учебниках указано, что детям до 3 лет твёрдые формы противопоказаны (Лекарственные формы).
• Ректальные формы — при рвоте, у младенцев; доза близка к пероральной.
• Ингаляторы со спейсером или небулайзером — техника зависит от возраста.
• Трансдермальные и наружные формы — осторожно из-за повышенного всасывания.

Формы не взаимозаменяемы по биодоступности: жидкая форма меркаптопурина у детей с лейкозом давала меньшую экспозицию, чем таблетки; воздействие каннабидиола зависит от масляной основы.

Вспомогательные вещества: токсичность для новорождённых

Вещества, безопасные для взрослых, могут быть токсичны для новорождённых; риск определяется суммарным воздействием многих препаратов:

• Бензиловый спирт — «синдром задыхания» (ацидоз, угнетение ЦНС, сердечно-дыхательная недостаточность) у маловесных новорождённых; избегать.
• Пропиленгликоль — угнетение ЦНС, гиперосмолярность; накапливается из-за незрелого метаболизма; предельная суточная доза у новорождённых часто превышается при многокомпонентной терапии.
• Этанол — угнетение ЦНС.
• Бензоаты — вытеснение билирубина, риск ядерной желтухи.
• Парабены, азокрасители, сульфиты — гиперчувствительность и бронхоспазм (сульфиты — у больных астмой).
• Сорбитол, аспартам, лактоза, сахароза, натрий — осмотические и метаболические эффекты.

Препараты, которых следует избегать или применять с осторожностью

• Кодеин и трамадол — противопоказаны при боли и кашле до 12 лет и после тонзиллэктомии и аденоидэктомии до 18 лет; осторожность у подростков с ожирением, апноэ сна и тяжёлыми болезнями лёгких: риск угнетения дыхания у сверхбыстрых метаболизаторов CYP2D6.
• Ацетилсалициловая кислота — риск синдрома Рея при вирусных инфекциях (грипп, ветряная оспа); сохраняется при болезни Кавасаки.
• Хлорамфеникол — синдром серого ребёнка у новорождённых.
• Прометазин — противопоказан младше 2 лет (угнетение дыхания).
• Мёд и продукты с мёдом — не давать младенцам до 12 месяцев (ботулизм); безрецептурные средства от кашля и простуды у маленьких детей не показаны.
• Фторхинолоны (хрящ) и тетрациклины (окрашивание зубов, обычно до 8 лет) — традиционные ограничения; для фторхинолонов доказательства вреда слабые, и их используют при отсутствии альтернативы.
• Перечень «KIDs List» (аналог критериев Бирса для педиатрии) полезен как электронные подсказки при назначении.

Внерегистрационное применение

В педиатрии оно распространено (по разным данным от 3 до 97 %) и часто неизбежно: у многих давно используемых препаратов нет детских показаний. Доказательная база слаба: лишь у примерно 14 % внерегистрационных назначений высокое качество доказательств, у 37 % — только консенсус экспертов; риск нежелательных реакций более чем вдвое выше. Принцип — применять «на основе доказательств»: детские справочники, экстраполяция, моделирование, внимательное наблюдение.

Как предотвращать ошибки дома

Рекомендации Американской академии педиатрии: упрощать схемы и избегать комбинированных препаратов; дозировать только в миллилитрах; записывать массу ребёнка в килограммах; к каждой жидкой форме выдавать подходящий пероральный шприц, чтобы доза набиралась за один раз; использовать простые слова и картинки, просить родителей показать, как они дадут лекарство; указывать в рецепте массу и показание; сверять все препараты, включая безрецептурные, при каждом визите. Около 90 % случаев ошибок введения, о которых сообщают токсикологические центры, происходят дома, чаще всего у детей младше 6 лет.

Алгоритм назначения ребёнку

1. 1

   Определите возраст (для новорождённых — гестационный и постнатальный), массу в килограммах, рост, функцию почек и печени, сопутствующие болезни.

2. 2

   Проверьте, разрешён ли препарат в этом возрасте и по этому показанию; при внерегистрационном применении найдите опору в детском справочнике или руководстве и зафиксируйте основание.

3. 3

   Выберите метод расчёта: мг/кг (по умолчанию, младенцы), мг/м² (цитостатики, часть препаратов старше 6 месяцев), фиксированная возрастная доза; для ожирения — подходящая масса.

4. 4

   Рассчитайте разовую и суточную дозу, проверьте по максимальной взрослой дозе и по справочнику; второй специалист перепроверяет расчёт.

5. 5

   Выберите форму, которую ребёнок способен принять (жидкая, диспергируемая, ректальная), и проверьте вспомогательные вещества у новорождённых.

6. 6

   Назначьте дозу в миллилитрах или миллиграммах с указанием мерного устройства (пероральный шприц), кратности и длительности.

7. 7

   Для препаратов с узким диапазоном или почечным выведением запланируйте контроль концентраций и функции почек.

8. 8

   Обучите родителей: как набрать дозу, что делать при пропуске и рвоте, когда обращаться; сверяйте лечение при каждом визите.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Ребёнку 12 кг назначен препарат с суспензией 120 мг/5 мл в дозе 60 мг три раза в сутки; родители дают «чайную ложку». Объём 5 мл содержит 120 мг — вдвое больше назначенного. Нужно объяснить, что доза 2,5 мл, выдать шприц.

Ситуация 2. Девочке 4 лет после аденотонзиллэктомии для обезболивания назначен кодеин. Он противопоказан в возрасте до 18 лет после этой операции из-за риска угнетения дыхания у сверхбыстрых метаболизаторов; выбирают ибупрофен и парацетамол.

Ситуация 3. Недоношенному новорождённому одновременно вводят несколько препаратов с пропиленгликолем и бензиловым спиртом; суммарное воздействие превышает допустимое. Нужно просмотреть составы и по возможности заменить формы.

Типичные ошибки

1. Делить взрослую дозу пропорционально массе.
2. Не указывать массу в килограммах в назначении.
3. Дозировать ложками. Нужны миллилитры и шприц.
4. Не учитывать гестационный и постнатальный возраст у новорождённых.
5. Не ограничивать расчётную дозу максимальной взрослой.
6. Рассчитывать дозу по общей массе у детей с ожирением для всех препаратов.
7. Назначать кодеин и трамадол детям.
8. Игнорировать вспомогательные вещества у новорождённых.
9. Заменять форму, считая её равноценной.
10. Не проверять расчёт вторым специалистом.