Neonatal and Preterm Pharmacotherapy

Определение

Новорождённые, особенно недоношенные, — самая уязвимая группа в фармакотерапии: органы выведения и ферменты метаболизма созревают с разной скоростью, физиология быстро меняется в первые недели, а допустимые объёмы жидкости ничтожны. Поэтому дозу привязывают не только к массе, но к возрасту созревания:

• гестационный возраст (ГВ) — срок беременности при рождении;
• постнатальный возраст (ПВ) — время после рождения;
• постменструальный возраст (ПМВ) = ГВ + ПВ — главный показатель созревания клиренса;
• текущая масса тела.

Лучшие популяционные модели сочетают аллометрическую зависимость от массы и сигмоидную функцию созревания по ПМВ. История знает катастрофы, связанные с незнанием этих отличий: синдром серого ребёнка (хлорамфеникол), ядерная желтуха (сульфаниламиды), «синдром задыхания» (бензиловый спирт). Общие принципы детского дозирования — Pediatric Dosing and Formulations; антибиотики — Neonatal Pharmacology and Dosing of Antibiotics.

Что отличает новорождённого

• Всасывание. Кислотность желудка относительно низкая (ахлоргидрия), опорожнение желудка и моторика замедлены и нерегулярны, незрелы желчные и панкреатические функции. Кожа тонкая, хорошо перфузируется, отношение поверхности к массе высокое: наружные средства дают системную токсичность.
• Распределение. Общая вода (до 80–85 % массы у глубоко недоношенных) и внеклеточная жидкость увеличены: объём распределения гидрофильных препаратов (аминогликозиды, ванкомицин) больше, нагрузочные дозы на килограмм выше. Альбумин и α1-кислый гликопротеин низки, свободного билирубина много: препараты, вытесняющие билирубин из связи с альбумином (сульфаниламиды, цефтриаксон), могут вызвать ядерную желтуху.
• Метаболизм. Ферменты созревают каждый по-своему: CYP2C9 относительно быстро, CYP1A2 медленно, активность CYP3A4 в период недоношенности составляет менее 15 % взрослой; активность UGT (глюкуронидация) при рождении мала (основа токсичности хлорамфеникола); сульфатирование относительно зрелое и частично компенсирует недостаток глюкуронидации (парацетамол).
• Выведение. Клубочковая фильтрация при рождении низкая и примерно удваивается за две недели, коррелирует с ПМВ; от неё зависят интервалы для аминогликозидов, ванкомицина, пенициллинов (Drug Elimination and Clearance).

Пример зависимости от ПМВ: клиренс парацетамола следует сигмоидной кривой, у родившихся до 37 недель он составляет менее 25 % зрелого; гипербилирубинемия клиренс снижает.

Аминогликозиды и ванкомицин

Гентамицин. Прежний режим 2,5 мг/кг каждые 8–12 часов заменяют режимами с удлинёнными интервалами: концентрационно-зависимое действие и длинный период полувыведения у новорождённых (около 5,5 часа у доношенных, до 11,5 часа при массе менее 1500 г). Цели: пик около 8–12 мг/л, минимальная концентрация не более 1–2 мг/л. Часто используют дозу порядка 5 мг/кг с интервалом 24 часа у доношенных, 36 часов при сроке до 34 недель, 48 часов у самых недоношенных или в первую неделю жизни; контроль концентраций после примерно третьих суток. Конкретные схемы определяются протоколом отделения (Aminoglycosides, Therapeutic Drug Monitoring in Practice).

Ванкомицин. Клиренс растёт с ПМВ и ПВ; дозу определяют по ПМВ и клиренсу креатинина; современная цель — отношение площади под кривой за сутки к МПК 400–600, а не только минимальная концентрация. Интервал удлиняют при сниженном клиренсе креатинина (до каждых 24 часов при клиренсе менее 15 мл/мин/1,73 м²).

Ампициллин дозируют по ПМВ и ПВ с широким терапевтическим окном; интервал удлиняют у самых незрелых.

Кофеин при апноэ недоношенных

Стандарт: нагрузочная доза кофеина цитрата 20 мг/кг внутривенно (10 мг/кг кофеина-основания), затем 5 мг/кг/сут через 24 часа; при сохранении апноэ допускается до 10 мг/кг/сут. Широкий терапевтический индекс (ориентир концентрации 8–20 мг/л, переносится выше) делает рутинный контроль концентрации ненужным. Исследование CAP показало безопасность и пользу: меньше бронхолёгочной дисплазии и лучше нейроразвитие к 18 месяцам. Кофеин предпочтительнее теофиллина (длиннее период полувыведения, выше терапевтический индекс). Более высокие поддерживающие дозы лучше контролируют апноэ у самых недоношенных, но чаще вызывают тахикардию и возбуждение. Отмена — около 33–34 недель ПМВ после периода без апноэ.

Обезболивание и опиоиды

Парацетамол внутривенно по ПМВ: ориентиры — для ПМВ менее 32 недель нагрузка около 12 мг/кг и поддерживающая 6 мг/кг каждые 6 часов; 32–36 недель — нагрузка 20 мг/кг, поддерживающая 7,5 мг/кг; старше 36 недель — 20 и 10 мг/кг; предельные суточные дозы около 40 мг/кг у менее 32 недель, до 60 мг/кг у доношенных. Протоколы различаются, дозу всегда проверяют по справочнику и инструкции.

Опиоиды. Морфин — наиболее частый препарат первого ряда, фентанил требует индивидуальной скорости инфузии по массе при рождении и ПВ (целевая концентрация 0,6–1,2 мкг/л). Неонатальный абстинентный синдром (опиоидный): первичные препараты — морфин, метадон, бупренорфин; вторичные — клонидин (предпочтительнее фенобарбитала по рекомендации AAP) и фенобарбитал. Всё чаще применяют функциональную оценку по принципу «есть, спать, успокаивается» (Eat, Sleep, Console), чтобы решить, достаточно ли немедикаментозных мер.

Судороги

Фенобарбитал — препарат первой линии при неонатальных судорогах (если нет подозрения на каналопатию): нагрузочная доза 20 мг/кг (при продолжении судорог — дополнительно 10–20 мг/кг, всего не более 40 мг/кг), затем поддерживающая 4,5–5 мг/кг/сут через 8–12 часов. Период полувыведения у новорождённых около недели. Второй ряд: леветирацетам, фенитоин или фосфенитоин, лидокаин, мидазолам; при подборе используют определение концентрации фенобарбитала.

Открытый артериальный проток

Ингибиторы циклооксигеназы: индометацин внутривенно 0,2 мг/кг, затем 0,1 мг/кг каждые 12 часов дважды (для старших младенцев корректируют по ПВ), ибупрофен 10 мг/кг, затем 5 мг/кг через 24 и 48 часов (внутривенно не вводить в первые 24 часа жизни из-за риска почечной недостаточности, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и лёгочной гипертензии), парацетамол 15 мг/кг каждые 6 часов 3–7 суток как резерв. Индометацин транзиторно снижает мозговой, мезентериальный и почечный кровоток; при олигурии и анурии отменяют. Ибупрофен меньше влияет на кровоснабжение органов. У глубоко недоношенных эффективность ингибиторов ниже.

Профилактика кровотечений: витамин K

Американская академия педиатрии рекомендует 1 мг витамина K внутримышечно в течение 6 часов после рождения всем новорождённым массой более 1500 г и 0,3–0,5 мг/кг внутримышечно при массе 1500 г и менее; однократное внутривенное введение для профилактики не рекомендуют. Внутримышечная профилактика предотвращает раннюю, классическую и позднюю геморрагическую болезнь новорождённых; пероральные схемы менее надёжны, особенно при позднем начале у детей на исключительно грудном вскармливании.

Опасные для новорождённых препараты и вещества

Синдром	Причина
Синдром серого ребёнка	Накопление хлорамфеникола из-за незрелой глюкуронидации: вздутие живота, цианоз, гипотония, коллапс (концентрации выше 90 мкг/мл)
Ядерная желтуха	Вытеснение билирубина из связи с альбумином (сульфаниламиды, цефтриаксон, бензоаты)
Токсичность цефтриаксона	Вытеснение билирубина (избегать при желтухе или риске); нельзя вводить одновременно с кальцийсодержащими растворами — описаны фатальные осадки; билиарный осадок, псевдолитиаз
Синдром задыхания	Консервант бензиловый спирт: метаболический ацидоз, судорожное дыхание, сердечно-сосудистый коллапс; избегать препаратов с консервантом

Также: аспирин, сульфаниламиды (в первые недели), хлорамфеникол, тетрациклины. Вспомогательные вещества (пропиленгликоль, этанол, сорбитол) учитывают суммарно.

Малые объёмы и ошибка в десять раз

Допустимый суточный объём жидкости мал, поэтому растворы разводят многократно, дозы микроскопические, часть препаратов применяют вне инструкции. В неонатальных и педиатрических отделениях ошибки дозирования — самый частый тип ошибок; десяти-, сто- и тысячекратные передозировки возникают легче, чем у взрослых, и могут остаться незамеченными, потому что объём остаётся маленьким. Опиоиды (особенно морфин) и внутривенные формы чаще остальных в таких ошибках; в одном надзорном исследовании они причиняли вред примерно в четверти достоверных случаев. Меры: «умные» насосы с жёсткими пределами доз, стандартные концентрации и наборы назначений, электронный расчёт, проверка вторым специалистом.

Контроль концентраций

Необходим для препаратов с узким индексом и быстро меняющимся клиренсом: гентамицин (пик и минимальная концентрация, при курсе более 3 суток), ванкомицин (по площади под кривой), фенобарбитал (ориентир 15–30 мкг/мл при абстинентном синдроме). Для кофеина контроль обычно не нужен. Перспективное направление — модельное прецизионное дозирование.

Алгоритм назначения новорождённому

1. 1

   Определите гестационный, постнатальный и постменструальный возраст, текущую массу, функцию почек (креатинин, диурез), уровень билирубина, объём допустимой жидкости.

2. 2

   Проверьте препарат и форму: разрешён ли в этом возрасте; нет ли вспомогательных веществ (бензиловый спирт, пропиленгликоль, этанол); совместимость растворов (кальций и цефтриаксон).

3. 3

   Выберите дозу и интервал по ПМВ и ПВ из неонатального справочника или протокола; для почечно-выводимых препаратов удлините интервал при низком ПМВ.

4. 4

   Рассчитайте объём введения и разведение с учётом ограничений жидкости; сверьте стандартные концентрации и скорость инфузии.

5. 5

   Организуйте независимую проверку расчёта вторым специалистом и электронные ограничения доз.

6. 6

   Запланируйте контроль концентраций для препаратов с узким диапазоном (гентамицин, ванкомицин, фенобарбитал) и функции почек.

7. 7

   Оценивайте ответ и нежелательные эффекты чаще, чем у старших детей: давление, диурез, билирубин, глюкозу, дыхание.

8. 8

   Пересматривайте дозу по мере созревания (рост ПМВ и ПВ, масса) и зафиксируйте сроки отмены.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Новорождённый 29 недель с подозрением на сепсис получает гентамицин по стандартной схеме для доношенных каждые 24 часа; концентрация перед следующей дозой выше целевой. Для такого возраста нужен более длинный интервал и контроль концентрации.

Ситуация 2. Ребёнку с желтухой на третьи сутки жизни назначен цефтриаксон; через капельницу идёт кальцийсодержащий раствор. Опасно из-за вытеснения билирубина и риска осаждения; выбирают другой препарат и разделяют инфузии.

Ситуация 3. При разведении морфина для инфузии записан объём в 10 раз больше расчётного. Опиоид, микрообъём, ошибка не видна; помогает независимая проверка и «умный» насос.

Типичные ошибки

1. Дозировать только по массе. Нужен ПМВ.
2. Применять схемы для доношенных к недоношенным.
3. Назначать цефтриаксон при желтухе и вместе с кальцием.
4. Использовать препараты с бензиловым спиртом.
5. Не контролировать концентрации гентамицина и ванкомицина.
6. Игнорировать суммарную нагрузку вспомогательными веществами.
7. Переоценивать зрелость ферментов. CYP3A4 в периоде недоношенности менее 15 % взрослой.
8. Не проверять расчёт вторым специалистом.
9. Вводить внутривенный ибупрофен в первые сутки.
10. Использовать внутривенное введение витамина K вместо внутримышечного для профилактики.