Local Anesthetic Systemic Toxicity and Lipid Rescue

Определение

Системная токсичность местных анестетиков (LAST) возникает, когда концентрация препарата в плазме достигает уровня, при котором страдают головной мозг и сердце; обычно из-за внутрисосудистого введения или избыточной дозы (Local Anesthetics). Лечение: остановить введение, обеспечить дыхательные пути и оксигенацию, купировать судороги бензодиазепинами и как можно раньше ввести 20 % липидную эмульсию при первых признаках тяжёлой токсичности. При остановке сердца реанимация изменённая: адреналин ≤1 мкг/кг, без вазопрессина, блокаторов кальциевых каналов, бета-блокаторов и местных анестетиков в качестве антиаритмиков.

Механизмы

• Блокада натриевых каналов. Местные анестетики блокируют потенциал-зависимые натриевые каналы нейронов и кардиомиоцитов. Бупивакаин наиболее кардиотоксичен: связывается с сердечными натриевыми каналами с большим сродством и дольше; может вызывать аритмии по механизму повторного входа, угнетать проведение и блокировать кальциевые каналы. В равноактивных дозах токсичность может вызвать любой местный анестетик.
• Митохондриальная и метаболическая токсичность. В высоких концентрациях бупивакаин подавляет окислительное фосфорилирование: блокирует транспорт жирных кислот в митохондрии, рассеивает протонодвижущую силу, прямо ингибирует АТФ-синтазу. Дефицит АТФ объясняет поражение мозга и сердца и трудность лечения. Местные анестетики также снижают системное сосудистое сопротивление.
• Как действует липид. Липидная эмульсия создаёт в плазме липидную фазу, которая связывает анестетик («сток»), и перемещает препарат из сердца и мозга в печень и мышцы («челнок»). Есть и прямое кардиотоническое и вазоконстрикторное действие, поддержка митохондриального обеспечения жирными кислотами, влияние на GSK-3β и пору митохондриальной проницаемости.
• Гипоксия и ацидемия усиливают токсичность бупивакаина (в опытах на животных).

Факторы риска

• Препарат и доза: бупивакаин, большая суммарная доза, повторные дозы, непрерывные катетеры и инфузии.
• Внутрисосудистое или внутриартериальное введение — основная причина; внутривенное введение независимо предсказывало смерть (ОШ 5,59).
• Хорошо васкуляризованные зоны, например блокады фасциальных плоскостей туловища; при блокадах объёмом ≥20 мл предлагается ограничивать дозу ≤50 % максимальной.
• Факторы пациента: крайние возрасты, низкая масса тела, печёночная, почечная и сердечная недостаточность. Дозу считать по идеальной массе и учитывать резерв органов. Беременность — признанная группа риска; описано успешное липидное лечение у беременных.

Клиническая картина

• Центральная нервная система (77–89 % случаев): онемение вокруг рта, металлический вкус, шум в ушах, возбуждение, дизартрия, спутанность. Судороги — самый частый признак, затем угнетение сознания, кома или остановка дыхания.
• Сердечно-сосудистая система (32–55 %): вначале гипертензия и тахикардия, затем брадикардия (самый частый сердечно-сосудистый признак), задержка проведения или широкий QRS, желудочковые аритмии, гипотензия, асистолия. В одной серии асистолия у 12 %, желудочковая тахикардия или фибрилляция у 13 %.
• Атипичные проявления часты: у большинства описанных случаев не было классической последовательности «предвестники — судороги — коллапс»; сердечно-сосудистый коллапс возможен без неврологических признаков.
• Время: начало может быть сразу или с задержкой — по источникам до 45 минут или более 30 минут; большое разбавленное депо может достигать пика концентрации часами. Отсроченное начало встречается чаще при введении под контролем УЗИ и через катетеры.

Профилактика (ASRA)

• Минимально эффективная доза; указывать дозу при проверке перед процедурой.
• Дробное введение порциями 3–5 мл с аспирацией перед каждой и наблюдением за симптомами.
• Адреналин 5 мкг/мл как маркёр внутрисосудистого введения: рост частоты ≥10 в минуту или систолического давления ≥15 мм рт. ст. указывает на внутрисосудистую инъекцию.
• Ультразвуковое наведение значимо снижает частоту LAST.
• Учитывать суммарную дозу всеми специалистами; наблюдение не менее 30 минут после любой блокады.

Лечение (контрольный список ASRA 2020)

1. Остановить введение, позвать помощь, принести набор для LAST, оповестить команду искусственного кровообращения или ЭКМО.
2. Дыхательные пути: 100 % кислород, при необходимости продвинутый способ защиты дыхательных путей; избегать гипервентиляции.
3. Судороги: предпочтительны бензодиазепины (например, мидазолам 0,1–0,2 мг/кг внутривенно). Избегать пропофола при нестабильной гемодинамике (липидо-эквивалентная доза пропофола была бы в 10–20 раз выше индукционной).
4. 20 % липидная эмульсия:
   • Болюс: масса >70 кг — 100 мл за 2–3 минуты; <70 кг — 1,5 мл/кг (идеальная масса) за 2–3 минуты. Старая версия: 1,5 мл/кг примерно за 1 минуту.
   • Инфузия: >70 кг — 200–250 мл за 15–20 минут; <70 кг — 0,25 мл/кг/мин.
   • Если состояние нестабильно: повторить болюс один-два раза и удвоить инфузию до 0,5 мл/кг/мин.
   • Продолжать не менее 10 минут после стабилизации кровообращения.
   • Верхний предел: около 12 мл/кг по ASRA 2017/2020 (в более ранних версиях около 10 мл/кг); в большинстве случаев достаточно 3–5 мл/кг.
   • Точный объём и скорость менее важны, чем раннее введение.
5. Остановка сердца и гипотензия:
   • Адреналин ≤1 мкг/кг: стандартные 1 мг ухудшают липидную реанимацию в опытах на животных.
   • Избегать вазопрессина, блокаторов кальциевых каналов, бета-блокаторов, лидокаина и других местных анестетиков.
   • Может потребоваться длительная сердечно-лёгочная реанимация.
   • AHA указывает бикарбонат натрия как вариант при расширении QRS или ацидемии (описания случаев и эксперименты на свиньях) и атропин при брадикардии (Atropine).
6. Рефрактерный шок: искусственное кровообращение или вено-артериальная ЭКМО (описания случаев у взрослых и детей).
7. После события: наблюдение не менее 2 часов после изолированного неврологического события и 4–6 часов после сердечно-сосудистого. Сообщить о случае в регистр (lipidrescue.org) или через приложение ASRA.

Осложнения липидной терапии: острый панкреатит, синдром жировой перегрузки, острый респираторный дистресс-синдром, влияние на лабораторные тесты; риск растёт с объёмом. В тайской когорте у 2 из 18 получавших (11 %) развился респираторный дистресс-синдром или жировая перегрузка. После больших доз оправдано измерение липазы или амилазы, хотя порога руководства не задают.

Доказательства для липидной терапии

• Качество доказательств низкое: эксперименты на животных, описания случаев (включая детей и беременных), регистры и три малых рандомизированных исследования на добровольцах (n=40); они показали фармакокинетические преимущества (ниже Cmax ропивакаина, короче контекст-зависимый период полувыведения бупивакаина).
• Одно рандомизированное исследование не выявило различий в пороге нейротоксичности (n=16).
• Вероятно смещение публикаций; снижение смертности не доказано.
• Многие периоперационные случаи LAST завершились выздоровлением при поддержании дыхательных путей и реанимации без липида.
• Тем не менее ASRA и AHA рекомендуют липид первой линии.
• Задержка — реальная проблема: в тайской когорте медиана времени до липида была 63 минуты.

Алгоритм

1. 1

   При первых признаках токсичности (онемение вокруг рта, металлический вкус, шум в ушах, возбуждение, судороги, аритмия, гипотензия) немедленно прекратите введение анестетика и позовите помощь.

2. 2

   Принесите набор для LAST, оповестите команду ЭКМО или искусственного кровообращения.

3. 3

   Обеспечьте 100 % кислород и дыхательные пути; избегайте гипервентиляции.

4. 4

   Купируйте судороги бензодиазепином (мидазолам 0,1–0,2 мг/кг); избегайте пропофола при нестабильной гемодинамике.

5. 5

   Введите 20 % липидную эмульсию: болюс 100 мл (>70 кг) или 1,5 мл/кг (<70 кг) за 2–3 минуты, затем инфузия 200–250 мл за 15–20 минут или 0,25 мл/кг/мин; при нестабильности повторите болюс и удвойте инфузию до 0,5 мл/кг/мин.

6. 6

   При остановке сердца — реанимация с адреналином ≤1 мкг/кг; не применяйте вазопрессин, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, местные анестетики.

7. 7

   При рефрактерном шоке — искусственное кровообращение или ЭКМО.

8. 8

   Продолжайте липид не менее 10 минут после стабилизации; не превышайте около 12 мл/кг.

9. 9

   Наблюдайте не менее 2 часов после неврологического и 4–6 часов после сердечно-сосудистого события; следите за липазой и амилазой.

10. 10

    Зарегистрируйте случай и проанализируйте причины (доза, аспирация, место, гидратация).

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина 70 кг, блокада плечевого сплетения 0,5 % бупивакаином; через 3 минуты металлический вкус, шум в ушах, затем судороги. Остановить введение, кислород, мидазолам, 100 мл 20 % липида за 2–3 минуты и инфузия; готовиться к реанимации; наблюдение не менее 2 часов.

Ситуация 2. Мужчина 80 кг после блокады фасциальной плоскости: через 40 минут гипотензия, брадикардия, широкий QRS, без неврологических признаков. Отсроченная сердечно-сосудистая LAST без предвестников: липид 100 мл, при остановке — адреналин ≤1 мкг/кг, ЭКМО при рефрактерном шоке.

Ситуация 3. Ребёнок 20 кг после каудальной блокады: судороги. Липид 1,5 мл/кг (30 мл) за 2–3 минуты, затем 0,25 мл/кг/мин, мидазолам; расчёт по идеальной массе.

Типичные ошибки

1. Вводить большой объём без аспирации и дробления.
2. Не иметь набора для LAST в месте проведения блокад.
3. Задерживать липид в ожидании «подтверждения».
4. Использовать пропофол при нестабильной гемодинамике для купирования судорог.
5. Вводить стандартные 1 мг адреналина при остановке.
6. Применять вазопрессин, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы или лидокаин.
7. Гипервентилировать пациента.
8. Прекращать липид сразу после улучшения, не выдерживая 10 минут.
9. Отпускать пациента рано (менее 2–6 часов наблюдения).
10. Не сообщать о случае в регистр.