Рак ротоглотки

Определение

ВПЧ-положительный и ВПЧ-отрицательный плоскоклеточный рак ротоглотки (OPSCC) — биологически, эпидемиологически и прогностически различные заболевания, объединённые общей анатомической локализацией, но расходящиеся практически в каждой точке принятия решения: отдельные системы стадирования AJCC 8-го издания, различные риск-адаптированные алгоритмы лечения в гайдлайнах NCCN, различие 5-летней общей выживаемости примерно на 25–30 процентных пунктов. Иммуногистохимия p16 — рекомендованный гайдлайнами суррогатный маркёр ВПЧ высокого риска в ротоглотке, но не безупречный: дискордантные p16+/ВПЧ− опухоли, особенно у курильщиков, ведут себя как ВПЧ-отрицательное заболевание (Dunn LA 2025) (Chow LQM 2020) PMID: 36796393. Конкурентный высокодозный цисплатин с лучевой терапией остаётся стандартным радиосенсибилизатором для обоих типов опухоли; замена на цетуксимаб уступает по эффективности и резервируется для пациентов, которым цисплатин противопоказан PMID: 30449625 PMID: 30449623 (Dunn LA 2025).

Эпидемиология

ВПЧ теперь обусловливает ~60–70% новых случаев OPSCC в США и Европе и >80% случаев рака ротоглотки в крупных американских центрах третичного звена (Dunn LA 2025) PMID: 35132635 (Chen AM 2025). Заболеваемость ВПЧ-положительным OPSCC в США выросла с 0,8 до 2,6 на 100 000 (1988–2004, +225%), тогда как ВПЧ-отрицательная заболеваемость снизилась на 50% — с 2,0 до 1,0 на 100 000 PMID: 37285653. К 2013–2014 годам показатели составили 4,62 против 1,82 на 100 000 (Dunn LA 2025). ВПЧ-16 вызывает ~87–90% ВПЧ-ассоциированных случаев; ВПЧ-33 и ВПЧ-35 на существенно более отдалённых местах (Dunn LA 2025) (Yaksich L 2026). Выраженное преобладание среди мужчин (8,5 против 1,8 на 100 000 человеко-лет) и более молодой возраст на момент диагностики (медиана 54 против 66 лет) (Dunn LA 2025). Географическая вариабельность значительна: высокая частота в Северной Америке, Австралии и Северной Европе (~70%), существенно ниже в Индии (<5%), Латинской Америке и большей части Азии PMID: 29251996 (Chen AM 2025) (Mariz BALA 2020).

Этиология и факторы риска

Персистирующая инфекция ВПЧ высокого онкогенного риска (транскрипционно активные E6/E7) — ведущий драйвер ВПЧ-положительного заболевания. ВПЧ-отрицательное заболевание ассоциировано с курением табака и злоупотреблением алкоголем, с характерными молекулярными изменениями — утратой/мутацией CDKN2A, мутацией TP53. Демографически ВПЧ-положительное заболевание чаще встречается у более молодых мужчин с более высоким социально-экономическим статусом, некурящих или мало курящих, с большим числом половых партнёров; ВПЧ-отрицательное — у пациентов старшего возраста с более тяжёлой сопутствующей патологией PMID: 36796393 (Michaelsen MH 2026).

Патоморфология и молекулярная биология

Признак	ВПЧ-положительный	ВПЧ-отрицательный (табак/алкоголь)
Драйвер	Транскрипционно активный ВПЧ высокого риска (E6/E7)	Табак, алкоголь; утрата/мутация CDKN2A, TP53
Локализация	Нёбная миндалина, корень языка/язычная миндалина	Любой отдел ротоглотки
Первичная опухоль	Часто небольшая (T1), крупное/кистозное поражение лимфоузлов	Более крупная первичная опухоль, локальная инвазия
Морфология	Неороговевающая	Ороговевающая
Чувствительность к ЛТ/ХТ	Высокая	Более низкая
Прогноз	5-летняя ОВ ~80–85%	5-летняя ОВ существенно ниже; риск смерти в 2–3 раза выше

Источники: PMID: 36796393 (Lawless AK 2025) (Dunn LA 2025) PMID: 29251996 (Lewis JS 2025) (Teich T 2026) (Chow LQM 2020) PMID: 35132635.

Патогенез

ВПЧ-положительный и ВПЧ-отрицательный рак ротоглотки — два молекулярно самостоятельных заболевания с общим анатомическим финалом, но разными механизмами канцерогенеза. При ВПЧ-положительном варианте вирусные онкобелки E6 и E7 инактивируют клеточные супрессоры опухолевого роста: E6 опосредует деградацию p53, устраняя контроль клеточного цикла и апоптоз; E7 связывает и деградирует белок ретинобластомы (pRb), высвобождая транскрипционный фактор E2F и обеспечивая нерегулируемый вход клетки в S-фазу. Инактивация pRb устраняет отрицательную обратную связь, в норме подавляющую экспрессию p16(INK4a) — поэтому гиперэкспрессия p16 в опухолевой ткани служит непрямым, но надёжным индикатором функциональной инактивации пути pRb (отсюда его использование как суррогатного ИГХ-маркёра, см. ниже). В отличие от табак/алкоголь-ассоциированного канцерогенеза, здесь геном опухоли относительно стабилен — без масштабной мутационной нагрузки, что частично объясняет более высокую чувствительность к лучевой/химиотерапии.

При ВПЧ-отрицательном варианте канцерогенез следует классическому многоступенчатому пути «поле канцеризации» (field cancerization): кумулятивное канцерогенное повреждение ДНК табаком и алкоголем приводит к соматической утрате или мутации CDKN2A (гена, кодирующего p16 — в этом варианте p16 функционально ИНАКТИВИРОВАН, а не гиперэкспрессирован, что и объясняет обратную p16-негативность) и мутации TP53, накапливающимся независимо в разных участках слизистой, что объясняет более высокую частоту вторых первичных опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей у этой группы пациентов PMID: 36796393 (Lewis JS 2025) (Tran NH 2024).

Иммуногистохимия p16 как суррогатный маркёр

• Порог позитивности: ≥70% опухолевых клеток с ядерным И цитоплазматическим окрашиванием умеренной-сильной интенсивности, обычно сливным/блоковым (National Comprehensive Cancer Network 2026) (Lewis JS 2025) (Fakhry C 2018).
• Диагностические характеристики: чувствительность ~94–100%, специфичность ~79–91%; ДНК-ISH менее чувствителен (83–88%), но более специфичен (88–100%) (Fakhry C 2018) (Teich T 2026).
• Гайдлайны ASCO (поддерживающие CAP) рекомендуют p16-ИГХ как первичный тест для тканевых образцов ротоглотки и предостерегают, что p16 и ВПЧ высокого риска не взаимозаменяемы вне ротоглотки или при неизвестной первичной опухоли (Fakhry C 2018).
• Обновление CAP 2025 года уточняет: p16 самостоятельно достаточен, когда клинико-морфологические суррогаты совпадают (неороговевающая морфология, кистозный метастаз в лимфоузел, малая первичная опухоль/крупные узлы, локализация в миндалине или корне языка). Специфичное тестирование на ВПЧ (РНК-ISH или ПЦР) следует добавлять в регионах низкой распространённости, при неоднозначном p16, расхождении p16-морфология, крупных многоочаговых опухолях, нетипичной локализации или требовании клинического исследования (Lewis JS 2025).
• Дискордантность имеет значение: ~10,9% p16+ являются ВПЧ−, а 7,5% p16− являются ВПЧ+. В исследовании HNCIG-EPIC-OPC p16+/ВПЧ− курильщики имели прогноз, приближающийся к двойно-негативному заболеванию (скорректированный ОР 2,94 против двойно-позитивного), тогда как p16+/ВПЧ− никогда не курившие пациенты напоминали двойно-позитивных. В анализе 7654 пациентов 5-летняя ОВ составила 81,1% для p16+/ВПЧ+, 54,7% для p16−/ВПЧ+ и 53,2% для p16+/ВПЧ− (Chow LQM 2020) PMID: 36796393 (Dunn LA 2025).

Классификация

Классификация ВОЗ опухолей головы и шеи (5-е издание) выделяет плоскоклеточный рак ротоглотки как единую морфологическую категорию, но требует обязательного указания ВПЧ-статуса (по p16 или прямому тестированию) — поскольку именно эта молекулярная ось, а не гистологический подтип сама по себе, определяет стадирование, прогноз и терапевтическую тактику:

• ВПЧ-положительный (p16-положительный) рак ротоглотки — неороговевающий (часто базалоидный), ассоциирован преимущественно с ВПЧ16, происходит из лимфоэпителия нёбной/язычной миндалины; выделяется как отдельная TNM-система стадирования (AJCC 8) ввиду принципиально иного прогноза (см. «Стадирование»)
• ВПЧ-отрицательный (p16-отрицательный) рак ротоглотки — ороговевающий, табак/алкоголь-ассоциированный, стадируется по традиционной системе; биологически ближе к прочим плоскоклеточным ракам головы и шеи (гортани, полости рта)
• Редкие неплоскоклеточные опухоли ротоглотки (лимфоэпителиома-подобная карцинома, мукоэпидермоидная карцинома малых слюнных желёз, лимфома миндалины) — самостоятельные нозологии вне рамок этой статьи

Стадирование

Стадирование по системе TNM 8-го издания AJCC, основанное на когорте ICON-S, впервые разделило OPSCC на две отдельные системы стадирования с существенным понижением стадии ВПЧ-положительного заболевания — многие ранее относившиеся к стадии III–IVA пациенты теперь классифицируются как стадия I–II (Cramer JD 2018) (Chow LQM 2020) (Vijayvargiya P 2022).

Категория	p16-положительный (AJCC 8, HPV-опосредованный)	p16-отрицательный (AJCC 8, традиционная система)
T	T0–T4 (без T4a/T4b, без Tis)	T1–T4a/T4b
N (клиническая)	N1 ипсилатеральные ≤6 см; N2 контра-/билатеральные ≤6 см; N3 >6 см; ЭНР не учитывается	На основе размера/латеральности; ЭНР учитывается явно (N2a/N3b)
N (патоморфологическая)	pN1 ≤4 узлов; pN2 >4 узлов	Традиционная, с учётом ЭНР
Группы стадий	I–IV (M1)	I–IVC

Ключевые отличия для p16-положительного заболевания:

• Категория T: категории Tis и T4b упразднены; T4 — единая категория умеренно распространённого заболевания (без деления на T4a/T4b). Существует категория T0 (оккультная первичная опухоль с p16+ узлом).
• Клиническая N: N1 = один или более ипсилатеральных узлов ≤6 см; N2 = контралатеральные/билатеральные узлы ≤6 см; N3 = узел >6 см. Экстранодальное распространение не учитывается.
• Патоморфологическая N: чисто количественная — pN1 = ≤4 позитивных узлов; pN2 = >4 позитивных узлов.
• Группы стадий (клинические): I = T0–2 N0–1; II = T0–2 N2 или T3 N0–2; III = T0–3 N3 или T4 любая N; IV = M1.
• Система гистологической градации для ВПЧ-опосредованных опухолей отсутствует.

Для сравнения, p16-отрицательный рак ротоглотки использует традиционную систему с N-категориями на основе размера и латеральности, явным учётом экстранодального распространения (обозначения N2a/N3b), делением T4a/T4b и стадиями IVA/IVB/IVC (National Comprehensive Cancer Network 2026).

Экспертная группа AJCC с тех пор предложила пересмотренную патоморфологическую классификацию (AJCC9V), учитывающую патоморфологическое экстранодальное распространение и устраняющую непропорциональное скопление пациентов на ранних стадиях в рамках 8-го издания (Chow LQM 2020).

Клиническая картина

Стойкая боль в горле, дисфагия, отражённая оталгия, приглушённость голоса или — наиболее характерно для ВПЧ-положительного заболевания — бессимптомное, часто кистозное образование на шее уровня II/III при небольшой или клинически оккультной первичной опухоли (Lawless AK 2025) PMID: 29251996. ВПЧ-отрицательное заболевание чаще проявляется объёмной симптомной первичной опухолью у пациента с выраженным анамнезом курения/алкоголя и конкурирующей сопутствующей патологией (Lawless AK 2025) (Chow LQM 2020).

Диагностика

УвеличитьКТ: плоскоклеточная карцинома правой нёбной миндалины (ВПЧ-положительная), поперечный срез — источник: Wikimedia Commons (CC (pinned))

Алгоритм NCCN требует p16-ИГХ, полный осмотр головы и шеи с фиброоптической ларингоскопией, биопсию первичной опухоли или тонкоигольную аспирацию узла под визуализационным контролем, КТ и/или МРТ первичной опухоли и шеи с контрастированием. По клиническим показаниям: осмотр под наркозом с эндоскопией, ФДГ-ПЭТ/КТ, КТ грудной клетки, стоматологическая оценка с панорамным снимком, оценка питания/речи/глотания и аудиограмма, консультирование по отказу от курения, консультирование по фертильности, скрининг на гепатит B и тестирование PD-L1 CPS (National Comprehensive Cancer Network 2026). Пункция под визуализационным контролем превосходит пальпаторно-направленную тонкоигольную аспирацию для кистозных узлов; при планировании системной терапии предпочтительна core-биопсия для проведения биомаркёрного тестирования (National Comprehensive Cancer Network 2026). При ИГХ p16 диагностически значимым считается повышение экспрессии белка p16(INK4a) в опухолевых клетках (порог позитивности — см. «Патогенез» выше); при ВПЧ-независимой опухоли, напротив, экспрессия p16 снижена или отсутствует из-за утраты/мутации CDKN2A.

Для неизвестной первичной опухоли (<5% случаев рака головы и шеи, всё чаще ВПЧ-обусловленной) гайдлайны ASCO рекомендуют: сбор анамнеза, полный осмотр с гибкой эндоскопией и тонкоигольную/core-биопсию узла; тестирование на ВПЧ высокого риска на узлах уровня II/III; КТ шеи с контрастированием первым этапом, затем ПЭТ/КТ при неустановленной первичной опухоли; полную операционную ревизию всех слизистых зон риска с направленными биопсиями (случайные биопсии нормальной слизистой не рекомендованы); при односторонней аденопатии без подтверждённой первичной опухоли — ипсилатеральную тонзиллэктомию, затем ипсилатеральную лингвальную тонзиллэктомию при сохраняющемся отрицательном результате (Maghami E 2020). Мукозэктомия корня языка методом TORS/TLM выявляет первичную опухоль в 64–72% случаев, отрицательных по ПЭТ/КТ, панэндоскопии и тонзиллэктомии — позволяя сузить поля облучения (Williamson A 2025).

Дифференциальный диагноз

• Реактивная лимфаденопатия шеи
• Лимфома с первичным поражением лимфоузлов шеи
• Метастаз рака кожи головы/шеи в лимфоузел шеи
• Метастаз из другого первичного очага головы и шеи (гортань, носоглотка, полость рта)
• Доброкачественные кисты шеи (бранхиогенная киста) при кистозном узловом поражении

Лечение

Хирургическое лечение и TORS

Общий хирургический принцип NCCN для обоих типов заболевания: использовать минимум необходимых модальностей, избегать тройной терапии (хирургия + лучевая + химиотерапия), не предлагать первичную дефинитивную хирургию пациентам с фиксированными узлами (National Comprehensive Cancer Network 2026).

Гайдлайны ASCO рекомендуют трансоральную роботизированную хирургию (TORS) для опухолей T1–T2 с адекватной трансоральной визуализацией, латерализованной локализацией и высокой вероятностью резекции R0, и не рекомендуют её при плохой визуализации, срединных опухолях, обширном вовлечении мягкого нёба или парафарингеального пространства, либо рентгенологическом/клиническом экстранодальном распространении — именно во избежание непреднамеренной тройной терапии (Transoral Robotic Surgery in the 2025).

Доказательная база:

• ORATOR: рандомизация 68 пациентов со стадией T1-2N0-2 OPSCC на ЛТ (±химиотерапия) против TORS + диссекция шеи. К 5 годам показатели MDADI (шкала дисфагии) сблизились без значимых различий; профили качества жизни различались (больше ксеростомии и потери слуха при ЛТ, больше боли и дисфагии при TORS); различий по общей и безрецидивной выживаемости не выявлено PMID: 39303189.
• Анализ национальной базы данных на 9745 пациентах T1–T2: TORS ассоциирован с меньшей частотой позитивных краёв резекции (12,5% против 20,3%), меньшей частотой адъювантной химиолучевой терапии (28,6% против 35,7%) и лучшей 5-летней ОВ (84,8% против 80,3% после сопоставления) (Nguyen AT 2020).

Послеоперационная лучевая терапия: 60–66 Гр при высоком риске, 44–50 Гр (или 54–63 Гр с эскалацией дозы) при низком/промежуточном риске, в идеале начиная не позднее 6 недель после операции, предпочтительно IMRT (National Comprehensive Cancer Network 2026).

Роль цисплатина

Гайдлайны NCCN указывают, что конкурентный цисплатин с лучевой терапией остаётся предпочтительным подходом химиолучевой терапии для функционально сохранных пациентов с местнораспространённым заболеванием. Предпочтительные конкурентные режимы — высокодозный цисплатин (категория 1) и карбоплатин/инфузионный фторурацил (категория 1); еженедельный цисплатин 40 мг/м² — «другой рекомендованный» вариант, доцетаксел полезен при противопоказаниях к цисплатину, цетуксимаб — категория 2Б (National Comprehensive Cancer Network 2026). Предпочтительная индукционная схема — цисплатин/доцетаксел/5-ФУ (категория 1 при выборе индукции), хотя индукция не продемонстрировала преимущества по общей выживаемости по сравнению с прямым переходом к конкурентной химиолучевой терапии (National Comprehensive Cancer Network 2026). Помимо радиосенсибилизации, исследования De-ESCALaTE и MC1675 указывают, что цисплатин вносит вклад в контроль отдалённого метастазирования даже у ВПЧ-положительных пациентов низкого риска PMID: 30449623 PMID: 40907518.

Деэскалация терапии при ВПЧ-положительном заболевании

Замена химиотерапии не оправдала себя; снижение дозы лучевой терапии и отбор по патоморфологическим/биомаркёрным критериям выглядят более перспективно, но в основном ещё не являются практикой первого уровня доказательности.

Стратегия	Исследование	Результат
Замена цисплатина цетуксимабом	RTOG 1016 (n=849)	Не подтверждена не-худшесть: 5-летняя ОВ 77,9% против 84,6%; ОР ВБП 1,72; ОР локорегионарного рецидива 2,05
Замена цисплатина цетуксимабом	De-ESCALaTE HPV	Худшая ОВ и более высокая частота рецидива при цетуксимабе; снижения токсичности не выявлено
Объединённые РКИ (5 исследований, n=1560)	Метаанализ	Цетуксимаб: ОР ОВ 2,83, ОР локорегионарного контроля 2,78; без снижения общей поздней токсичности степени ≥3
Риск-адаптированная адъювантная ЛТ после TORS	ECOG-ACRIN E3311	Промежуточный риск: 2-летняя ВБП 96,0% при 50 Гр против 94,9% при 60 Гр; долгосрочное наблюдение — без поздних рецидивов
Деэскалированная адъювантная ЛТ (30–36 Гр + доцетаксел)	MC1273 → MC1675 фаза 3	MC1273: 2-летний локорегионарный контроль 96,2%, ОВ 98,7%; MC1675 выявила больше отдалённых событий, связанных со сниженной системной экспозицией цисплатина
Снижение дозы/объёма по ответу на индукционную ХТ	OPTIMA	2-летняя ВБП 94,5%; мукозит степени ≥3 — 30% (RT50) против 91% (CRT75)

Источники: PMID: 30449625 PMID: 30449623 (Kang JJ 2023) (Lawless AK 2025) (Petrelli F 2026) PMID: 30481287 (Mierzwa M 2025) (Kim JK 2026) (Hanna GJ 2026) PMID: 40645195.

NCCN включает лишь один конкретный вариант деэскалации: снижение послеоперационной ЛТ до 50 Гр может быть рассмотрено (категория 2Б) для p16-положительных пациентов, соответствующих критериям промежуточного риска E3311 — ≤4 позитивных ипсилатеральных узлов размером ≤6 см, T1–T2 с резекцией до чистых или близких (<3 мм) краёв, экстранодальное распространение ≤1 мм (National Comprehensive Cancer Network 2026).

Таргетная терапия и иммунотерапия

Исследование KEYNOTE-048 установило пембролизумаб-содержащую терапию первой линии рецидивирующего/метастатического заболевания. При 5-летнем наблюдении: пембролизумаб в монотерапии против цетуксимаб-химиотерапии (режим EXTREME) — ОР ОВ 0,61 (CPS ≥20), 0,74 (CPS ≥1); пембролизумаб + платина/5-ФУ — ОР ОВ 0,63 (CPS ≥20), 0,65 (CPS ≥1), 0,72 (общая популяция); 5-летняя ОВ в общей популяции — 16,0% (пембролизумаб-химиотерапия) и 14,4% (монотерапия пембролизумабом) против 5,2–6,5% (EXTREME); клинически значимых различий по выживаемости без прогрессирования между группами не выявлено PMID: 40262400.

Гайдлайны ASCO рекомендуют монотерапию пембролизумабом при CPS ≥1, отмечая, что химиоиммунотерапия предпочтительна при клинически необходимом быстром снижении опухолевой массы (Yilmaz E 2023). Ре-анализ, стратифицированный по CPS, предполагает монотерапию при CPS ≥20 и комбинацию при CPS 1–19 (Xing S 2026). При платинорефрактерном заболевании ниволумаб (CheckMate-141) и пембролизумаб (KEYNOTE-040) оба улучшили общую выживаемость; эффект ниволумаба наблюдался независимо от ВПЧ-статуса, тогда как субгрупповой анализ KEYNOTE-040 не показал преимущества при ВПЧ-ассоциированном заболевании (Sim ES 2025). Частые токсичности монотерапии пембролизумабом: утомляемость (28%), анемия (21%), гипотиреоз (18%) (Dunn LA 2025).

Осложнения и токсичность

• Ксеростомия и потеря слуха после лучевой терапии
• Дисфагия и боль после TORS
• Мукозит степени ≥3 при химиолучевой терапии, особенно при неадекватно деэскалированных режимах
• Гипотиреоз, утомляемость, анемия при иммунотерапии
• Позитивные края резекции, требующие ре-резекции или адъювантной химиолучевой терапии

Прогноз

ВПЧ-положительный OPSCC несёт в 2–3 раза более низкий риск смерти, чем ВПЧ-отрицательное заболевание (Chow LQM 2020). По данным RTOG 0129: 8-летняя ОВ 70,9% против 30,2% (ОР 0,30). При местнораспространённом заболевании: 3-летняя ОВ 82,4% против 57,1%; при рецидивирующем/метастатическом заболевании: медиана ОВ 2,6 против 0,8 года (2-летняя ОВ 54,6% против 27,6%) (Dunn LA 2025).

Курение существенно снижает прогностическое преимущество ВПЧ-статуса. Анализ методом рекурсивного разбиения выявил порог в 30 пачко-лет, за пределами которого общая и безрецидивная выживаемость ВПЧ-положительных пациентов статистически не отличается от ВПЧ-отрицательного заболевания (5-летняя ОВ 78,4% против 91,6% при стадии I) — авторы советуют не проводить деэскалацию у курящих ВПЧ-положительных пациентов. Отдельный институциональный анализ обнаружил, что ≥25 пачко-лет ассоциировано с худшей выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью независимо от модальности лечения. Отказ от курения на момент постановки диагноза или в течение 12 месяцев после улучшает общую выживаемость (ОР 0,80) PMID: 32967643 PMID: 42076928 (Dunn LA 2025). Поздние отдалённые рецидивы возможны при ВПЧ-положительном заболевании и после 5 лет, что требует длительного наблюдения (Dunn LA 2025). ВПЧ-положительные опухоли, возникающие вне нёбной миндалины или корня/язычной миндалины языка, имеют худшую общую и безрецидивную выживаемость и представляют подгруппу более высокого риска (Michaelsen MH 2026).

Скрининг и профилактика

Специфического скрининга рака ротоглотки не существует; основа профилактики — вакцинация против ВПЧ до начала половой жизни и отказ от курения и злоупотребления алкоголем.