Evidence-Based Pharmacology and NNT

Определение

Доказательная фармакология — выбор препарата и режима на основе результатов хорошо спланированных клинических исследований с критической оценкой их методологии и клинической значимости. Врач не обязан повторять статистику, но обязан отличить большой эффект от эффектно поданного и перевести результат группы в решение для конкретного пациента.

Три вопроса при чтении любой публикации о препарате:

1. Насколько велик эффект в абсолютных числах и при каком исходном риске?
2. Насколько точна оценка и можно ли ей верить (доверительный интервал, дизайн, анализ, смещения)?
3. Что именно измерено — исход, важный для пациента, или лабораторный показатель?

Проверка гипотезы о влиянии препарата начинается с плацебо-контролируемых исследований (Placebo and Nocebo Effects); безопасность требует отдельного внимания (Adverse Drug Reactions and Pharmacovigilance).

Показатели эффекта: от относительного к абсолютному

Исход (событие) в двух группах сводят в таблицу: группа лечения (a — событие, b — нет события), группа контроля (c — событие, d — нет).

• Частота событий в группе лечения EER = a/(a+b), в контроле CER = c/(c+d).
• Относительный риск RR = EER/CER: во сколько раз риск события в группе лечения отличается от контроля. RR меньше 1 — риск снижен; равен 1 — различий нет; больше 1 — повышен.
• Снижение относительного риска RRR = (CER − EER)/CER = 1 − RR.
• Снижение абсолютного риска ARR = CER − EER.
• NNT (число больных, которых надо лечить) = 1/ARR: сколько пациентов нужно лечить в течение определённого времени, чтобы предотвратить одно дополнительное событие.
• NNH (число, которых надо лечить до одного вреда) = 1/(увеличение абсолютного риска вреда).

Пример 1. Обострения за период наблюдения: препарат A — 16 %, контроль — 28,6 %. RR = 0,16/0,286 = 0,56, RRR = 44 %, ARR = 12,6 пункта, NNT = 1/0,126 ≈ 8: лечение восьми пациентов препаратом A вместо контроля предотвращает одно обострение.

Пример 2. Один и тот же RRR — разный NNT. Риск события в контроле 10 %, на препарате 5 %: RRR 50 %, ARR 5 пунктов, NNT = 20. Тот же RRR 50 % при риске 1 % против 0,5 %: ARR 0,5 пункта, NNT = 200. Относительные показатели одинаковы, а польза для пациента различается в десять раз. Поэтому рекламная фраза «снижает риск вдвое» без указания исходного риска ничего не говорит о ценности лечения. Правило: всегда переводить относительный эффект в абсолютный при реальном для пациента исходном риске. Современные требования к отчётам о клинических испытаниях (CONSORT 2025) прямо требуют приводить для бинарных исходов и относительный, и абсолютный эффект с доверительными интервалами; в публикациях же ARR, NNT и NNH приводят только в меньшинстве исследований.

NNH и баланс. Если большое кровотечение при приёме препарата растёт с 1 % до 2 %, абсолютное увеличение 1 пункт, NNH = 100. Сопоставлять NNT и NNH нужно на одном горизонте времени — так выражают чистую пользу.

Ограничения NNT. NNT — не свойство препарата, а свойство конкретного сравнения при конкретном исходном риске и сроке наблюдения. Пока кривые событий расходятся, абсолютная разница растёт, а NNT уменьшается; NNT исследований разной длительности напрямую не сравнивают. Для разных групп риска NNT разный: у более тяжёлых пациентов польза больше. Если доверительный интервал ARR включает ноль, интервал для NNT неограничен, поэтому NNT всегда интерпретируют вместе с доверительным интервалом ARR.

ОР, ОШ, HR: чем они различаются

• Относительный риск — отношение долей (кумулятивных частот).
• Отношение шансов (OR) = (a·d)/(b·c) — отношение шансов события. При редком исходе близко к RR; при частом исходе OR дальше от единицы, чем RR, и преувеличивает эффект. Пример: риск 20 % в контроле и 10 % на лечении даёт RR = 0,50, но OR = 0,44.
• Отношение рисков (hazard ratio, HR) — отношение мгновенных частот событий во времени, используется при анализе времени до события (кривые Каплана — Майера, модель Кокса). HR сам по себе не говорит об абсолютной пользе — она зависит от исходного риска и длительности наблюдения.

Все три читают вместе с 95 % доверительным интервалом: если он не включает 1,0, различие статистически значимо.

Доверительный интервал и p-значение

p-значение — вероятность получить такое или большее различие при условии, что истинного различия нет. Оно ничего не говорит о величине эффекта и его клинической важности. Доверительный интервал показывает и оценку, и её точность. Если 95 % интервал для отношения исключает 1,0 (для разницы — 0), то p меньше 0,05. Ловушки:

• одинаковые по величине эффекты могут иметь разные p-значения при разном числе участников, а одинаковые p-значения — соответствовать разным по величине эффектам;
• «незначимый» результат малого исследования (широкий интервал) — не доказательство отсутствия эффекта; доказательством служит узкий интервал вокруг нуля эффекта;
• малое p-значение не исключает смещения из-за плохой рандомизации, нарушения слепоты, потерь при наблюдении.

Нужно задавать вопрос: входит ли в доверительный интервал клинически значимая польза и клинически значимый вред?

Что измерено: исходы и суррогаты

Клинические («твёрдые») исходы — смерть, инфаркт, инсульт, госпитализация, качество жизни. Суррогатные (промежуточные) показатели — АД, холестерин ЛПНП, HbA1c, объективный ответ опухоли — заменяют клинический исход, и они достоверны только тогда, когда эффект препарата на суррогат надёжно предсказывает эффект на исход; корреляции у отдельных больных недостаточно.

Известные неудачи суррогатов:

• CAST: препараты подавляли желудочковые экстрасистолы (суррогат), но повышали смертность.
• Препараты, повышавшие ЛПВП, не снижали сердечно-сосудистые события.
• Многие сахароснижающие средства снижают HbA1c, но не обязательно общую и сердечно-сосудистую смертность.
• В онкологии объективный ответ и выживаемость без прогрессирования лишь умеренно коррелируют с общей выживаемостью, особенно при иммунотерапии.

Исследования с суррогатным основным исходом в среднем преувеличивают эффект по сравнению с исследованиями с целевым исходом; неподтверждённый суррогат — основание для гипотезы, а не для вывода.

Составные исходы. Объединение нескольких событий (смерть, инфаркт, госпитализация) увеличивает число событий и мощность, но опасно: значимость обеспечивает самый частый и наименее важный компонент (повторная госпитализация, реваскуляризация), а смерть и инфаркт могут не меняться. Нужно смотреть каждый компонент отдельно и убедиться, что они идут в одном направлении.

Дизайн и анализ

• Рандомизация и сокрытие распределения — предотвращают смещение отбора; слепота — искажение оценки (Placebo and Nocebo Effects).
• Анализ по намерению лечить (ITT) — все рандомизированные пациенты анализируются в тех группах, куда были распределены, независимо от того, принимали ли препарат. Сохраняет рандомизацию и даёт консервативную оценку в исследованиях превосходства. Анализ по протоколу (PP) — только выполнившие протокол; рискует вносить отбор после рандомизации.
• Выбывшие из наблюдения. Большая доля потерь (ориентир в российских учебниках — более 10–15 %) снижает доверие к результату; причины выбытия должны быть описаны, а потери по группам — сопоставимы.
• Исследования не меньшей эффективности (non-inferiority). Цель — показать, что новое лечение не хуже сравнения больше чем на заранее заданную границу. Граница должна быть клинически обоснована, а не подобрана ради достижимого размера выборки; вывод о не меньшей эффективности делают, если доверительный интервал не пересекает границу. Логика ITT и PP здесь меняется: ITT с перекрёстами и невыполнением схемы смещает к ложному выводу о «не хуже», поэтому нужны оба анализа, и они должны совпадать. Такое исследование не доказывает превосходство или эквивалентность.
• Подгруппы. Надёжны, если заранее заданы, немногочисленны, подкреплены значимым тестом взаимодействия (а не «значимо в одной подгруппе и незначимо в другой»), биологически правдоподобны и воспроизведены. Остальное — гипотезы.
• Хрупкость результата. Если для потери значимости достаточно смены исхода у нескольких пациентов (меньше, чем потерянных из наблюдения), «положительное» исследование держится на единичных событиях.

Мета-анализ, уровни доказательности, смещения

Систематический обзор и мета-анализ объединяют результаты сходных исследований; результат показывают на лесовидной диаграмме (forest plot), где каждое исследование — точка с интервалом, а линия «отсутствия различий» (1,0 для OR и RR) — ориентир. Обязательно оценивают гетерогенность (тест χ², показатель I²): при значительной неоднородности выводы ставят под сомнение.

Уровни доказательности (в российских руководствах обозначают I–IV или A–D): высший — крупные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования и мета-анализы таких исследований; ниже — малые РКИ, когортные и «случай — контроль»; затем серии случаев; последний уровень — мнения экспертов. Классы рекомендаций (I, IIa, IIb, III) отражают, насколько вмешательство полезно; класс III — неэффективно или вредно. Для оценки «определённости доказательств» по каждому исходу применяют подход GRADE: РКИ начинают с высокой определённости, ниже оценивают при риске смещения, непоследовательности, непрямых данных, неточности и предвзятости публикаций.

Предвзятость публикаций и спонсорство. Насторожиться стоит, если база доказательств состоит из небольших исследований, преимущественно оплаченных производителем: такие работы склонны преувеличивать эффект. Положительные результаты публикуют охотнее. Защита — регистрация исследований в открытых реестрах (ClinicalTrials.gov), сверка заявленных и опубликованных исходов, воронкообразная диаграмма (с оговорками). В российских учебниках отмечено, что исследования биоэквивалентности и «терапевтической эквивалентности» малого размера с суррогатными показателями часто проводятся по инициативе производителя.

Алгоритм чтения публикации о препарате

1. 1

   Определите вопрос: кто пациенты, что сравнивают (с плацебо или активным препаратом), какой основной исход и за какой срок.

2. 2

   Проверьте, важен ли основной исход для пациента или это суррогат; если суррогат, ищите подтверждение влияния на клинический исход.

3. 3

   Если исход составной, посмотрите каждый компонент отдельно и направление эффекта по каждому.

4. 4

   Найдите абсолютные числа: частоту события в обеих группах; если приведён только RR, HR или OR, вычислите ARR и NNT по исходному риску вашего пациента.

5. 5

   Оцените точность: доверительный интервал, а не только p; входит ли в него клинически значимая польза и вред.

6. 6

   Проверьте качество: рандомизация, сокрытие распределения, слепота, анализ по намерению лечить, доля и причины выбывших, преждевременная остановка.

7. 7

   Сравните безопасность: NNH по серьёзным нежелательным явлениям на том же сроке, а не только список частых.

8. 8

   Для non-inferiority и подгрупп оцените обоснование границы, согласие ITT и PP, предварительное планирование и тест взаимодействия.

9. 9

   Оцените контекст: спонсор, регистрация протокола, согласие с другими исследованиями и мета-анализами, применимость к вашему пациенту (возраст, сопутствующие болезни).

10. 10

    Примите решение с учётом ценностей пациента, исходного риска, NNT и NNH и зафиксируйте основание.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Реклама препарата: «снижает риск инсульта на 40 %». В исследовании риск за 3 года снизился с 2,5 % до 1,5 %: RRR = 40 %, ARR = 1 пункт, NNT = 100 за 3 года. Для пациента с исходным риском 10 % тот же относительный эффект даёт ARR около 4 пунктов, NNT около 25. Решение о назначении зависит от исходного риска, цены вреда (NNH) и предпочтений пациента.

Ситуация 2. Новый антиаритмический препарат полностью подавляет желудочковые экстрасистолы на холтеровском мониторировании. Данных по смертности нет. Урок CAST: подавление суррогата не гарантирует пользы и может сопровождаться вредом; нужен клинический исход.

Ситуация 3. Статья сообщает о «значимом» снижении составного исхода (смерть, инфаркт, повторная госпитализация). При разборе компонентов смертность и инфаркты не различаются, различие только по госпитализациям. Вывод о снижении смертности делать нельзя.

Типичные ошибки

1. Принимать RRR за абсолютную пользу. Нужны ARR и исходный риск.
2. Сравнивать NNT исследований разной длительности.
3. Принимать OR за RR при частых исходах. Эффект кажется больше.
4. Считать p меньше 0,05 доказательством важности. Важность оценивает величина и интервал.
5. Считать незначимый результат малого исследования доказательством отсутствия эффекта.
6. Доверять суррогату. Необходим клинический исход.
7. Принимать составную точку за доказательство влияния на смертность.
8. Игнорировать выбывших и анализ не по намерению лечить.
9. Слепо принимать выводы подгрупп. Нужно планирование и тест взаимодействия.
10. Забывать про спонсорство и регистрацию протокола.