Chronopharmacology and Dosing Time

Определение

Хронофармакология изучает зависимость фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности и токсичности препаратов от времени суток и биологических ритмов. Хронотерапия — назначение препарата в то время суток, когда польза максимальна, а вред минимален.

Практический вывод из литературы такой: для большинства препаратов приверженность и фармакология (период полувыведения, влияние пищи) важнее, чем час на часах. Правила, подкреплённые доказательствами, ограничены: вечерний приём коротко живущих статинов, ингибиторы протонной помпы за 30–60 минут до еды, глюкокортикоиды однократно утром, левотироксин натощак, нитраты с безнитратным интервалом. «Модные» схемы (все антигипертензивные на ночь, иммунотерапия только утром) подтверждены слабо или спорно; ниже разобрано почему.

Циркадная основа

Суточные ритмы управляются «часовыми» генами и затрагивают:

• фармакокинетику: кислотность и опорожнение желудка, перистальтика кишечника, активность ферментов печени, кровоток в органах, скорость клубочковой фильтрации, канальцевую реабсорбцию. От часа приёма могут зависеть время максимума, пиковая концентрация, период полувыведения, иногда биодоступность (Bioavailability and Bioequivalence);
• фармакодинамику: число и чувствительность рецепторов, доля свободного препарата, сигнальные пути; эффект после утренней дозы не обязательно предсказывает эффект после вечерней;
• ритмы болезней: утренний подъём АД и пик инфарктов в утренние часы, ночная секреция кислоты, ночные приступы бронхиальной астмы, утренняя скованность при ревматоидном артрите. Это самое сильное обоснование выбора времени.

Если у болезни есть выраженный суточный пик, лекарство подбирают так, чтобы максимум его действия пришёлся на этот период.

Антигипертензивные препараты: утро или ночь

У здоровых людей АД ночью снижается на 10–20 %. Профили non-dipper (снижение менее 10 %) и night-peaker (ночью выше, чем днём) связаны с повышенным риском инсульта, инфаркта и поражения почек. Отсюда идея принимать антигипертензивные на ночь.

• Результаты о пользе вечернего приёма антигипертензивных противоречивы. Первоначальные крупные данные показывали снижение сердечно-сосудистых событий почти вдвое при приёме на ночь, но эффект такого размера считают неправдоподобно большим, а к методологии этих данных многократно предъявлялись замечания (Международное общество по артериальной гипертонии указало на существенные недостатки доступных работ). Более поздние контролируемые данные у десятков тысяч пациентов, включая жителей домов престарелых, не выявили различий в исходах между вечерним и утренним приёмом (первичный исход 3,4 % и 3,7 %) и в безопасности; обобщённый анализ не находит различий в смертности, инфаркте и инсульте. Поэтому время приёма выбирают по удобству и приверженности.

Вывод: рутинный перенос приёма антигипертензивных на ночь не имеет доказанной пользы для исходов. Приём в удобное, постоянное время (чаще утром) — разумное правило по умолчанию; при выраженном профиле non-dipper по суточному мониторированию вечерний приём возможен как индивидуальное решение, но его польза не доказана. Диуретики по традиции принимают утром, чтобы избежать ночного мочеиспускания.

Статины

Синтез холестерина в печени максимален ночью (примерно с полуночи до утра). Поэтому симвастатин, ловастатин, флувастатин, правастатин с коротким периодом полувыведения принимают вечером. Вечерний приём коротко живущих статинов снижал ЛПНП и общий холестерин сильнее; для аторвастатина, розувастатина, питавастатина с длительным периодом полувыведения различий нет — их можно принимать в любое время, но в одно и то же (Atorvastatin). Формы с пролонгированным высвобождением снимают вопрос времени (Modified-Release Dosage Forms). Гибкое время помогает приверженности.

Ингибиторы протонной помпы

Ингибиторы связываются только с активно секретирующими помпами. Приём один раз в сутки — за 30–60 минут до завтрака; при двух приёмах в сутки — перед завтраком и перед ужином. Приём на ночь контролирует кислотность хуже. Прием с едой снижает площадь под кривой у эзомепразола и лансопразола; у пантопразола и рабепразола она сохраняется, но всасывание задерживается; декслансопразол допустимо принимать с первым приёмом пищи. При ночных симптомах эффективнее вечерняя доза перед ужином, при дневных — утренняя.

Глюкокортикоиды

Физиологический кортизол максимален утром. Однократный утренний приём суточной дозы (или две трети–три четверти утром и остаток около полудня) минимально подавляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Чувствительность оси к подавлению ночью максимальна, поэтому 5 мг преднизолона вечером подавляют её сильнее, чем 20 мг утром. Разделение суточной дозы на несколько приёмов, включая ночной, значительно подавляет ось. Для заместительной терапии гидрокортизон назначают с учётом ритма: большая часть утром, меньшая вечером. Чередование приёма через день — давний способ щадить надпочечники. Курс до 10 суток в дозах до 40 мг преднизолона в сутки значимо ось не подавляет; при курсах дольше двух недель после отмены нужен контроль в стрессовых ситуациях.

Левотироксин

Принимают утром натощак за 30–60 минут до завтрака, запивая водой. Препараты кальция, железа, связыватели жёлчных кислот, фосфат-биндеры разносят не менее чем на 4 часа; антациды и ингибиторы протонной помпы снижают всасывание. Приём на ночь (через 2 и более часов после еды) — допустимая альтернатива, если утренний режим неудобен: существенной разницы по ТТГ и свободному Т4 нет. Главное — постоянство (Food and Herbal Drug Interactions).

Нитраты: ритм «с перерывом»

Непрерывное круглосуточное действие нитратов ведёт к толерантности. Поэтому используют асимметричную схему с безнитратным интервалом 10–12 часов, обычно ночью, когда нагрузок нет. Риск такой схемы — ночные приступы или рикошет при слишком длительном перерыве; дозу и интервал подбирают по характеру приступов (утренние и ночные).

Другие группы: что можно, что спорно

• Диуретики — утром (при двух приёмах — второй не позже середины дня), чтобы избежать никтурии.
• Бронхиальная астма. Приступы и падение пиковой скорости выдоха чаще в ночные и ранние утренние часы (около 2–6 часов) из-за снижения уровня адреналина и кортизола и повышения тонуса блуждающего нерва. Базисную терапию подбирают по рекомендациям; время приёма пролонгированных препаратов нередко смещают на вечер, но это индивидуальный выбор по клинике.
• НПВС. При ревматоидном артрите с выраженной утренней скованностью препарат иногда принимают вечером; при остеоартрите боль нарастает к вечеру — приём днём. Это практическая подгонка по профилю симптомов, а не доказанная схема.
• Снотворные принимают непосредственно перед сном (в пределах получаса).
• Ацетилсалициловая кислота в малых дозах. Агрегация тромбоцитов и риск инфаркта максимальны утром; приём на ночь снижает утреннюю реактивность тромбоцитов, но исходные данные слабые и по клиническим исходам нет.

Иммунотерапия и время инфузии

Серия ретроспективных наблюдений связывает утреннее введение ингибиторов контрольных точек с большей выживаемостью. При меланоме больший вклад инфузий во второй половине дня сопровождался худшей общей выживаемостью. В одном наблюдении медиана общей выживаемости при утреннем введении оказалась намного выше, чем при дневном, причём вывод относился к пациентам с хорошим общим состоянием. Эти данные наблюдательные: на результат могут влиять общее состояние, линия терапии, число инфузий, организация работы клиники. Сводные анализы показывают заметную публикационную предвзятость, после поправки эффект ослабевает. Перенос инфузий на утро ничего не стоит, но стандартом помощи не является до появления проспективных контролируемых данных.

Ограничения хронотерапии

• Время суток по часам не равно внутреннему времени человека. Хронотип (жаворонок или сова), работа в ночные смены, возраст меняют фазу; надёжные клинические методы её измерения пока не готовы.
• Суррогат и исход могут расходиться. BedMed снизил ночное АД, но не исходы.
• Приверженность. В исследовании TIME примерно 30 % участников хотя бы раз отступали от назначенного времени, из вечерней группы выходили чаще. Неудобное время может вернуть то, что дало бы фармакологическое преимущество.
• Смешивание факторов в наблюдательных данных.
• Неоднородность. Эффект зависит от класса препарата, пола, хронотипа, формы препарата.

Алгоритм выбора времени приёма

1. 1

   Выясните, есть ли у препарата доказанное правило времени (статин с коротким периодом полувыведения — вечер; ингибитор протонной помпы — за 30–60 минут до еды; левотироксин — натощак; глюкокортикоид — утро; нитрат — безнитратный интервал; диуретик — утро).

2. 2

   Проверьте период полувыведения и форму выпуска: длительно действующие и пролонгированные препараты менее зависят от часа, но требуют постоянства.

3. 3

   Сопоставьте время максимального действия с суточным пиком симптомов пациента (утренняя скованность, ночная астма, утренний подъём давления, ночные приступы).

4. 4

   Учтите еду, другие препараты и добавки, которые меняют всасывание (кальций, железо, антациды, ингибиторы протонной помпы).

5. 5

   Учтите режим пациента, работу в смены, хронотип; выберите время, которое пациент сможет соблюдать каждый день.

6. 6

   Если смена времени не подтверждена исходами (антигипертензивные на ночь, иммунотерапия утром), не вводите её только ради хронотерапии; при индивидуальном решении проверьте результат (суточное мониторирование АД, симптомы).

7. 7

   Объясните пациенту правило и что делать при пропуске дозы; привяжите приём к привычному событию дня.

8. 8

   Пересмотрите схему при смене режима сна, сменной работе, перелёте через часовые пояса и пост-режимах.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 58 лет принимает симвастатин утром, ЛПНП выше цели. Перед тем как усиливать дозу, переносят приём на вечер: для коротко живущего статина это даёт дополнительное снижение. Если он принимал бы розувастатин, перенос ничего бы не изменил.

Ситуация 2. Женщина 40 лет с гипотиреозом принимает левотироксин после завтрака вместе с кофе; ТТГ колеблется. Предлагают утренний приём натощак за 30–60 минут до еды; при невозможности — перед сном через 2–3 часа после ужина, в любом случае каждый день одинаково и на расстоянии не менее 4 часов от кальция и железа.

Ситуация 3. Пожилой пациент с гипертонией жалуется на ночные пробуждения после диуретика, принимаемого вечером. Диуретик переносят на утро.

Типичные ошибки

1. Переводить все антигипертензивные на ночь «потому что это лучше». Доказательств пользы для исходов нет.
2. Принимать ингибитор протонной помпы вместе с едой или на ночь без причины.
3. Запивать левотироксин кофе или принимать с кальцием и железом.
4. Назначать глюкокортикоид вечером или дробно без необходимости.
5. Игнорировать безнитратный интервал. Толерантность.
6. Принимать диуретик вечером. Никтурия.
7. Менять время приёма непостоянно. Постоянство важнее часа.
8. Считать, что у длительно действующего статина время обязательно вечернее.
9. Переносить результаты наблюдательных исследований иммунотерапии в стандарт.
10. Не учитывать хронотип, сменную работу и удобство пациента.