Дисплазии костной ткани у детей

Скелетные дисплазии — наследственные (реже спорадические, соматические) нарушения закладки, роста и ремоделирования хряща и кости. Номенклатура 2023 года насчитывает 771 нозологию, обусловленную мутациями в 552 генах, поэтому клинический подход строится не от перечня болезней, а от рентгенологического паттерна с последующим генетическим подтверждением. Для детского хирурга и ортопеда значимы деформации и укорочения конечностей, нестабильность и стеноз позвоночника, переломы, риск злокачественной трансформации хрящевых образований.

Классификация

Российская (по М. В. Волкову), принята в отечественных учебниках:

Группа	Суть	Примеры
Пороки развития отдельных костей	Отсутствие, недоразвитие, синостозы, гигантизм	Врождённые культи, синостозы предплечья (Congenital Limb Anomalies)
Хондродисплазии	Нарушение развития хрящевой матрицы	Болезнь Олье, синдром Маффуччи, множественные экзостозы
Физарные дисплазии	Поражение зон роста	Ахондроплазия, болезнь Блаунта
Эпифизарные дисплазии	Множественные изменения эпифизов	Псевдоахондроплазия, болезнь Моркио, множественная эпифизарная дисплазия
Остеодисплазии	Нарушение костеобразования	Фиброзная дисплазия (болезнь Брайцева–Лихтенштейна), несовершенный остеогенез
Гиперостозы	Избыток костной ткани	Остеопетроз («мраморная болезнь»), болезнь Каффи, мелореостоз

Международная — Nosology of Genetic Skeletal Disorders (2023, 11-й пересмотр): группы по генетике и рентгенологии; название диады «фенотип + ген» (например, FGFR3-ахондроплазия). Для практики важно, что одна группа объединяет схожие рентгенологические «семейства» (ахондроплазии, спондилоэпифизарные, мультиплексный дизостоз), что и используется при диагностике.

Диагностика

Обязательный минимум:

1. Антропометрия: рост, масса, окружность головы, пропорции (соотношение верхнего и нижнего сегментов, размах рук), измерение по перцентилям; тип укорочения — ризомелический (проксимальные сегменты), мезомелический, акромелический.
2. Рентгенологическая «скелетная серия»: череп в двух проекциях, позвоночник целиком в боковой и прямой проекциях, грудная клетка, таз, один верхний и один нижний сегмент конечностей, кисть слева. Рентгенограмма кисти нужна для брахидактилии и неровности запястья при COMP-заболеваниях; боковая проекция колена — для «многослойной надколенника».
3. Двухэтапный анализ рентгенограмм по Spranger: сначала узнаётся паттерн (семейство), затем ищутся тонкие различия.

Дополнительно:

• Молекулярная диагностика: мультигенная панель или экзом. По данным ClinGen определённо значимы COL1A1, COL1A2, COL2A1, FGFR3, SLC26A2, TRPV4, COMP, ALPL, SOX9. При ахондроплазии подтверждение FGFR3 обязательно до назначения восоритида.
• Биохимия при подозрении на рахит или гипофосфатемию: кальций, фосфор, щелочная фосфатаза, ПТГ, 25(OH)D; при низком фосфоре — TmP/GFR и FGF23. Низкий уровень COMP в плазме указывает на COMP-заболевания.
• МРТ позвоночника и краниоцервикального перехода (ахондроплазия, псевдоахондроплазия), КТ/МРТ для оценки толщины хрящевой шапки экзостозов.
• Денситометрия (DXA) при несовершенном остеогенезе.

Ахондроплазия

Самая частая нанизм-синдромная дисплазия: примерно 1 на 20 000 новорождённых, около 90 % случаев — новые мутации. Причина — активирующая мутация гена FGFR3.

Клиника. Диспропорциональная низкорослость с ризомелическим укорочением, макроцефалия, выступающий лоб, западение переносицы, избыточные кожные складки на конечностях, «трезубая» кисть, вальгусная или варусная деформация голеней. Интеллект сохранён.

Рентгенограммы. Короткие квадратные подвздошные кости, узкие седалищные вырезки, сужение межножкового расстояния поясничных позвонков от L1 к L5.

Осложнения по возрастам (по рекомендациям AAP и европейскому консенсусу):

• Младенчество: стеноз большого затылочного отверстия с компрессией продолговатого мозга и апноэ, гидроцефалия, обструктивное и центральное апноэ сна, повторные отиты, торакопоясничный кифоз.
• Детство: варусная деформация голеней, нарастающий кифоз, поясничный стеноз.
• Взрослые: стеноз поясничного отдела позвоночного канала — самое частое осложнение; лечится ранней декомпрессией.

Наблюдение: окружность головы по специальным кривым, МРТ и полисомнография в младенчестве, оценка кифоза и осей нижних конечностей.

Лечение.

• Восоритид — аналог C-типа натрийуретического пептида, подавляющий передачу сигнала FGFR3: одобрен с рождения в США, Японии и Австралии, в Европе с 4 месяцев. Эффект — устойчивое повышение скорости роста и стандартизованного роста в течение примерно 7 лет наблюдения без опережения костного возраста; не все дети отвечают, наблюдение за осложнениями не отменяется. Дозирование по весовым диапазонам — по действующей инструкции.
• Гормон роста существенного эффекта не даёт и может усиливать кифоз и сколиоз.
• Удлинение конечностей возможно, но связано с высокой частотой осложнений; решение принимается совместно с семьёй.
• Хирургически: декомпрессия большого затылочного отверстия при компрессии, коррекция варуса голеней (гемиэпифизиодез или остеотомии), декомпрессия поясничного канала, коррекция кифоза.

Несовершенный остеогенез

Группа состояний с хрупкостью костей, переломами при малой травме, голубыми склерами, несовершенным дентиногенезом, тугоухостью. В большинстве случаев — мутации COL1A1/COL1A2; выделено до 17 типов.

Классификация Sillence: I — лёгкий; II — перинатально летальный; III — прогрессирующий деформирующий; IV — умеренной тяжести. Дальнейшие типы определяются фенотипом или геном (V — IFITM5, VI — SERPINF1, VII — CRTAP и др.).

Лечение.

• Бисфосфонаты внутривенно — основа терапии; показания в разных центрах различаются: тип III, два и более переломов длинных костей в год, компрессионные переломы позвонков; другие центры начинают после первого значимого перелома длинной кости.

Препарат	Режим
Памидронат	9–12 мг/кг/год: циклы раз в 2 месяца до 2 лет, раз в 3 месяца на третьем году, далее раз в 4 месяца; первую дозу уменьшают, чтобы снизить реакцию острой фазы и гипокальциемию
Золедронат	0,05 мг/кг каждые 6 месяцев (максимум 4 мг за дозу, 0,1 мг/кг/год); первая доза у ранее не получавших 0,0125–0,025 мг/кг; в возрасте до 3 лет 0,025 мг/кг
Неридронат (Европа)	2 мг/кг в/в раз в 3 месяца

Эффект: улучшаются плотность кости, боль и подвижность; снижение частоты переломов в исследованиях непоследовательно, долгосрочная польза у взрослых менее ясна. Препараты вне инструкции (off-label).

• Хирургия: интрамедуллярное армирование (телескопическими штифтами — Fassier–Duval) при рецидивирующих переломах и деформациях длинных костей; корсеты, лечебная физкультура, эрготерапия.

Множественные экзостозы (EXT1/EXT2)

Аутосомно-доминантное заболевание; мутации находят у 70–95 % больных, EXT1 — чаще и с более высоким риском злокачественности. Остеохондромы — костно-хрящевые выросты метафизов с хрящевой «шапкой».

Клиника. Появление плотных безболезненных образований в 2–10 лет вблизи зон роста: предплечье (укорочение локтевой кости, лучевая девиация кисти, вывих головки лучевой кости), колени (вальгус), голеностопные суставы, лопатка, таз, рёбра. Боль и компрессия нервов и сосудов, бурситы над экзостозами.

Злокачественная трансформация (вторичная периферическая хондросаркома): риск на одного больного 0,2–5,9 %, 75 % случаев в 20–40 лет, хотя описаны случаи с 9–13 лет; выше у мужчин и при EXT1; наиболее опасны таз, лопатка, бедро, плечо. В когорте 2026 года медиана толщины хрящевой шапки у злокачественных образований составила 3,15 см против 0,3 см у доброкачественных; КТ точнее МРТ измеряет шапку.

Наблюдение: ежегодный осмотр с детства; исходная МРТ всего тела (или рентгенография) около 12 лет; МРТ таза и лопатки каждые 2–3 года.

Показания к удалению: боль или сдавление нерва и сосуда, деформация или разность длины конечностей, компрессия спинного мозга, подозрение на злокачественность (рост после окончания роста скелета, новая боль, шапка более 2–3 см). Хондросаркома — R0-резекция в онкологическом центре. Для коррекции деформаций применяют управляемый рост (гемиэпифизиодез) и остеотомии.

Болезнь Олье и синдром Маффуччи

Энхондроматоз — соматический мозаицизм IDH1/IDH2, не наследуется. При болезни Олье множественные энхондромы, преимущественно односторонние, ведут к укорочению и деформациям; при синдроме Маффуччи к ним добавляются гемангиомы мягких тканей. Риск хондросаркомы при болезни Олье до 40 %, при синдроме Маффуччи до 50 % (а также сосудистые саркомы). Ведение: пожизненное клинико-МРТ-наблюдение; операции — по поводу деформации или подозрения на озлокачествление; удлинение и коррекция осей по общим правилам.

Фиброзная дисплазия и синдром Мак-Кьюна–Олбрайта

Соматическая активирующая мутация GNAS. Фиброзная ткань замещает кость, формируя деформации по типу «пастушьего посоха» бедра, патологические переломы, боль. Синдром Мак-Кьюна–Олбрайта: фиброзная дисплазия + пятна цвета «кофе с молоком» + гиперфункция эндокринных органов (преждевременное половое развитие, щитовидная железа, избыток гормона роста); необходим поиск FGF23-зависимой гипофосфатемии.

Лечение. Внутривенные бисфосфонаты (памидронат, золедронат) — только при стойкой умеренной или сильной боли (по ВАШ более 3 из 10): уменьшают боль и маркёры обмена, но влияния на переломы не доказано. Пероральные бисфосфонаты не рекомендованы — рандомизированные исследования не показали обезболивающего эффекта. При высокой «нагрузке» скелета ответ неполный: полный ответ получен у 36 % больных с синдромом Мак-Кьюна–Олбрайта против 80 % при полиоссальной форме. Золедронат и памидронат сопоставимо снижают щелочную фосфатазу и не нарушают линейный рост. Деносумаб подавляет резорбцию сильнее, но данные ограничены. Хирургия — остеосинтез интрамедуллярным штифтом при угрозе перелома и коррекция деформаций; кюретаж с пластикой при фиброзной дисплазии малоэффективен из-за рецидивов.

COMP-заболевания и спондилоэпифизарные дисплазии

• Псевдоахондроплазия (мутации только в COMP): при рождении рост и лицо нормальны; диагноз в 1–3 года по замедлению роста и «утиной» походке; конечный рост 105–128 см. Двустороннее варусное или вальгусное искривление, гиперподвижность суставов, ранний остеоартроз. На рентгенограммах «языки» тел позвонков, мелкие эпифизы бедренных костей, неровность запястья. Гипоплазия зуба C2 вызывает нестабильность шейного отдела — перед наркозом обследовать.
• Множественная эпифизарная дисплазия (COMP, MATN3 и др.): боль в бёдрах и коленях, ранний остеоартроз; COMP-форма тяжелее MATN3-формы.
• Спондилоэпифизарная дисплазия (COL2A1): по аналогии — скрининг нестабильности C1–C2.

Рахит, не зависящий от дефицита витамина D (Х-сцепленная гипофосфатемия)

Мутация PHEX → избыток FGF23 → потеря фосфата с мочой, низкий или неадекватно нормальный 1,25(OH)₂D. Традиционное лечение — фосфаты внутрь + кальцитриол — ограничено гиперкальциурией, вторичным гиперпаратиреозом и нефрокальцинозом. Бурозумаб (антитело к FGF23) улучшает рахит, деформации и боль без этих осложнений; в Европе применяется с 1 года при рентгенологически выраженном поражении костей. Дозирование — по инструкции.

Остеопетроз

Гены: TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10, RANK, RANKL. Аутосомно-рецессивная инфантильная форма проявляется угнетением кроветворения, гепатоспленомегалией, компрессией черепных нервов (слепота); без лечения заканчивается летально в первом десятилетии. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — единственное радикальное лечение, срочно, лучше до 10–12 месяцев. Противопоказана при болезни OSTM1, нейродегенеративных формах CLCN7 и при дефиците RANKL (дефект остеобластов/стромы). Риски: отторжение трансплантата (около 20 %), веноокклюзионная болезнь, лёгочная гипертензия, гиперкальциемический криз. Поддерживающе: кальций и витамин D, трансфузии, интерферон-γ при тяжёлой рецессивной форме (при доминантной малоэффективен).

Ключичночерепная дисплазия

Мутации RUNX2, аутосомно-доминантно (находят лишь у 65 % клинически подтверждённых). Признаки: незаращение родничков и швов, вормиевы кости, гипоплазия или отсутствие ключиц (способность сводить плечи к груди), сверхкомплектные и непрорезавшиеся зубы, низкорослость; часто апноэ сна и отиты. Лечение — ортодонтия с ортогнатической хирургией, ЛОР-наблюдение, мультидисциплинарная команда.

Командное ведение

Генетик, эндокринолог, ортопед-вертебролог, нейрохирург, пульмонолог (сон), ЛОР и сурдолог, стоматолог, реабилитолог, психолог; наблюдение продолжается в подростковом и взрослом возрасте. Специфика: ахондроплазия — нейровизуализация и полисомнография в младенчестве; несовершенный остеогенез — DXA, слух, зубы; экзостозы — онконаблюдение; псевдоахондроплазия и спондилоэпифизарная дисплазия — скрининг шейного отдела.