Ретинопатия недоношенных

Определение и эпидемиология

Ретинопатия недоношенных (РН) — вазопролиферативное заболевание сетчатки, развивающееся исключительно у недоношенных детей вследствие нарушения нормального развития ретинальных сосудов; остаётся одной из ведущих предотвратимых причин слепоты в детском возрасте во всём мире. РН способна приводить к отслойке сетчатки и тяжёлому нарушению зрения или слепоте; сопутствующие осложнения недоношенности включают глаукому, косоглазие, миопию и амблиопию. В исследовании ETROP среди детей США с массой тела при рождении <1251 г РН развилась у 68%, а среди них тяжёлая РН — почти у 37%.

Основные, наиболее доказанные факторы риска:

• Низкий гестационный возраст (ГВ) — наиболее мощный предиктор; чем меньше ГВ, тем выше риск тяжёлой РН.
• Низкая масса тела при рождении (МТР) — чем ниже МТР, тем выше риск.
• Кислородотерапия — высокие и колеблющиеся уровни кислорода при рождении и в неонатальном периоде; интермиттирующая гипоксия (SpO₂ <80% ≥1 мин) и колебания оксигенации — независимые факторы риска. Реанимация 100% кислородом ведёт к ранней гипероксии и повышает риск.
• Дополнительно независимо связаны с развитием/прогрессированием: длительность ИВЛ, неинвазивная вентиляция, введение сурфактанта, поздний неонатальный сепсис, недостаточная постнатальная прибавка массы (масса на 28-й день жизни).

Гестационный возраст служит основным начальным предиктором, а вторичные факторы (кислород, ИВЛ, сурфактант, сепсис) имеют разный вес в зависимости от зрелости ребёнка.

Патогенез (двухфазная гипотеза, восходящая к Ashton, 1954)

В норме васкулогенез начинается у диска зрительного нерва около 12-й недели гестации и продолжается к периферии; полная васкуляризация периферической сетчатки достигается к 40–44 неделям постменструального возраста (ПМВ). У глубоко недоношенных этот процесс прерывается в уязвимый момент.

• Фаза I (вазооблитерация / задержка физиологической васкуляризации), сразу после рождения: относительная внеутробная гипероксия, низкие уровни IGF-1 и отсроченная экспрессия рецептора VEGF-2 подавляют VEGF, что ведёт к вазоаттенуации, облитерации сосудов и остановке роста сосудов, оставляя аваскулярную периферию.
• Фаза II (вазопролиферация), примерно через 4–8 недель после рождения (около 32 недель ПМВ): аваскулярная сетчатка с высокой метаболической потребностью становится гипоксичной, что через гипоксия-индуцируемые факторы (HIF) активирует ангиогенные гены — VEGF, эритропоэтин, ангиопоэтин-2 — вызывая аберрантную неоваскуляризацию с ростом сосудов в стекловидное тело. Это может приводить к тракции, кровоизлияниям и отслойке сетчатки.

VEGF — доминирующий фактор как физиологического, так и патологического ангиогенеза; IGF-1 играет пермиссивную роль (положительная обратная связь с VEGF). Современная концепция Hartnett/Penn переформулирует фазу I как «задержку физиологического развития сосудов», а не простое разрушение сосудов.

УвеличитьRevised Two-Phase Hypothesis of Retinopathy of Prematurity Источник: Hartnett ME, Penn JS. Mechanisms and Management of Retinopathy of Prematurity. N Engl J Med. 2012;367(26):2515-26.

Классификация ICROP, 3-е издание (2021)

Объединяющий принцип: чем более заднее расположение болезни и чем больше объём вовлечённой сосудистой ткани, тем тяжелее заболевание.

Зоны (концентрические, центрированы на диске зрительного нерва):

• Зона I — задний полюс; круг с радиусом, равным удвоенному расстоянию от диска до центра макулы.
• Зона II — от края зоны I до окружности, касательной к назальной ora serrata (темпорально ≈ анатомический экватор). ICROP3 ввёл понятие задней зоны II.
• Зона III — оставшийся темпоральный полумесяц кпереди от зоны II.

Стадии (вид на границе васкулярной/аваскулярной сетчатки):

• Стадия 1 — демаркационная линия.
• Стадия 2 — вал (гребень).
• Стадия 3 — вал с экстраретинальной фиброваскулярной пролиферацией.
• Стадия 4 — частичная отслойка сетчатки (4A — без вовлечения макулы, 4B — с вовлечением макулы).
• Стадия 5 — тотальная отслойка сетчатки; в ICROP3 подразделена (5A/5B/5C) по виду воронки/переднего сегмента.

Плюс- и пре-плюс-болезнь:

• Плюс-болезнь — выраженное расширение вен и извитость артериол заднего полюса; биомаркер тяжёлой болезни, часто требующий лечения.
• Пре-плюс-болезнь — сосудистые изменения недостаточные для плюс-болезни. ICROP3 подчёркивает, что существует непрерывный спектр от нормы к плюс-болезни.

Дополнительные элементы ICROP3: понятие «notch» (вырезка), уточнённые метрики, детальное описание регресса и реактивации после анти-VEGF терапии.

Агрессивная РН (A-ROP) — термин ICROP3, заменивший «агрессивную заднюю РН (AP-ROP)», поскольку признано, что агрессивная болезнь может встречаться у более крупных недоношенных и за пределами заднего полюса (особенно в регионах с ограниченными ресурсами). Характеризуется быстрым началом аномальной неоваскуляризации и выраженной плюс-болезнью во всех четырёх квадрантах, может не проходить типичные стадии 1→3. Классические признаки — заднее расположение, циркулярный сосуд на границе, «щёткообразная» неоваскуляризация.

Скрининг (AAP/AAO/AAPOS 2018)

Кого обследовать:

• Все дети с МТР ≤1500 г или ГВ ≤30 недель.
• Отдельные дети с МТР 1500–2000 г или ГВ >30 недель с нестабильным клиническим течением (гипотензия с потребностью в инотропах, длительная кислородотерапия, кислород без мониторинга сатурации), по мнению неонатолога.

Как обследовать: после медикаментозного мидриаза бинокулярной непрямой офтальмоскопией с векорасширителем и склеральной депрессией (по необходимости); классификация по ICROP. Одного осмотра достаточно только если он однозначно показывает полную васкуляризацию обоих глаз.

Сроки первого осмотра — по постменструальному возрасту (онсет тяжёлой РН лучше коррелирует с ПМВ, чем с постнатальным возрастом):

• ГВ ≤27 недель — первый осмотр в 31 неделю ПМВ.
• ГВ ≥27 недель — первый осмотр в 4 недели хронологического (постнатального) возраста.
• График валидирован для ГВ 24–30 недель; для 22–23 недель рекомендации экстраполированы, и решение принимается по клиническому суждению.

Кратность повторных осмотров зависит от находок: обычно каждые 1–2 недели до регресса РН и полной васкуляризации сетчатки. При тяжёлых/пограничных находках — чаще.

Широкопольная фотография и телемедицина: при правильной организации программа дистанционно интерпретируемой широкопольной фотографии сетчатки может использоваться для предварительного скрининга или как дополнение к непрямой офтальмоскопии — вплоть до момента, когда показано лечение; на этом этапе требуется непрямая офтальмоскопия. Используются портативные широкопольные камеры 130° (например, RetCam); программа SUNDROP — первая и крупнейшая телемедицинская программа скрининга РН в США.

Лечение

Историческая пороговая болезнь (CRYO-ROP, 1988) сменилась критериями ETROP (2003), сместившими акцент с числа часовых меридианов на наличие плюс-болезни.

Type 1 РН (показание к лечению):

• Зона I, любая стадия с плюс-болезнью;
• Зона I, стадия 3 без плюс-болезни;
• Зона II, стадия 2 или 3 с плюс-болезнью.

Type 2 РН (наблюдение, не немедленное лечение): зона I стадия 1–2 без плюс; зона II стадия 3 без плюс — тщательное наблюдение с лечением при прогрессии до Type 1.

Сроки: лечение как можно раньше, в пределах 72 часов от установления показаний, чтобы минимизировать риск отслойки.

Модальности:

• Лазерная фотокоагуляция аваскулярной сетчатки — стандарт для Type 1 РН по ETROP; разрушает ткань, гиперпродуцирующую VEGF. Недостатки: необходимость седации/наркоза, необратимая потеря периферического зрения, высокая частота миопии; при 6-летнем наблюдении ~25% неблагоприятных зрительных и ~9% структурных исходов.
• Интравитреальные анти-VEGF препараты — всё чаще применяются как первая линия, дают быстрый эффект с меньшим анатомическим повреждением и позволяют продолжить васкуляризацию периферии.

Дозы (интравитреально):

Препарат	Доза	Источник данных
Бевацизумаб (IVB)	0,625 мг (0,025 мл)	BEAT-ROP; описана эффективность и более низких доз (вплоть до 0,031 мг), но 0,625 мг — стандарт
Ранибизумаб (IVR)	0,2 мг (RAINBOW) либо 0,25 мг/0,025 мл в практике	RAINBOW — доза 0,2 мг превзошла лазер по исходам; CARE-ROP сравнивал 0,12 и 0,2 мг
Афлиберцепт (IVA)	0,25 мг	FIREFLEYE; единственный анти-VEGF с одобрением FDA по показанию РН

BEAT-ROP (Mintz-Hittner, NEJM 2011): при стадии 3+ РН интравитреальный бевацизумаб 0,625 мг по сравнению с лазером показал значимое преимущество для зоны I, но не для задней зоны II. Реактивация стадии 3 при IVB — 4% против 22% при лазере для зоны I, но с отсроченным рецидивом (в среднем ~16 недель после инъекции). В метаанализе эффективность и частота ретритмента сходны, но лазер сопровождался большей частотой осложнений и миопии (ОШ 0,38; 95% ДИ 0,19–0,75).

УвеличитьPathogenesis and Therapy of Retinopathy of Prematurity Источник: Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ, BEAT-ROP Cooperative Group. Efficacy of Intravitreal Bevacizumab for Stage 3+ Retinopathy of Prematurity. N Engl J Med. 2011;364(7):603-15.

Важное предостережение: анти-VEGF-препараты (кроме недавно одобренного афлиберцепта) исторически применялись off-label; оптимальная доза, техника и долгосрочная системная/нейроразвивающая безопасность остаются не полностью установленными.

Осложнения и поздние последствия

• Отслойка сетчатки (стадии 4–5) — основная причина слепоты; в современных сериях анти-VEGF частота отслойки сетчатки низкая (~1,8%), причём ранние инъекции ассоциированы с более тяжёлыми случаями.
• Миопия (нередко высокой степени) — особенно после лазера.
• Амблиопия, косоглазие.
• Глаукома.
• Поздний рецидив/реактивация после анти-VEGF — ключевая проблема: рецидив может возникать спустя недели-месяцы (BEAT-ROP — в среднем ~16 недель; в сериях повторные инъекции — на 35–60 неделях ПМВ, интервал 1–26 недель). Считается, что реактивации после анти-VEGF происходят позже, чем после лазера.

Наблюдение после лечения

• После лазера или анти-VEGF — контрольный осмотр через 3–7 дней для оценки необходимости дополнительного лечения.
• Далее осмотры еженедельно/раз в 2 недели до полного регресса РН и васкуляризации до зоны III.
• Регресс определяется как уменьшение стадии минимум на одну и разрешение плюс-болезни.
• После анти-VEGF требуется пролонгированное наблюдение до полной васкуляризации из-за риска поздней реактивации.

Профилактика — контроль сатурации кислорода

Поддержание адекватной оксигенации — один из главных методов профилактики РН в ОРИТН. По данным метаанализа NeoPROM (5 РКИ):

• Низкий целевой диапазон SpO₂ 85–89% снижал частоту тяжёлой РН (ОР 0,72; 95% ДИ 0,61–0,85), но повышал смертность к 18–24 мес скорректированного возраста (ОР 1,16; 95% ДИ 1,03–1,31).
• Высокий диапазон SpO₂ 91–95% — меньше смертность, но больше тяжёлой РН.
• По индивидуальным данным различий по комбинированному исходу «смерть или тяжёлая инвалидность» не было (ОР 1,04; 95% ДИ 0,98–1,09).

Практический вывод: следует избегать гипероксии и колебаний оксигенации, но выбор целевого диапазона балансирует риск РН против смертности; многие центры ориентируются на диапазон около 90–95% с тщательным избеганием гипероксии. Дополнительно изучаются профилактические стратегии (IGF-1, инозитол, бета-блокаторы) — пока с недоказанной эффективностью.

Прогноз

Большинство случаев РН регрессируют спонтанно без лечения. При своевременном скрининге и лечении Type 1 РН прогноз значительно улучшается, однако даже при корректных сроках осмотров и лечения небольшое число детей прогрессирует до слепоты. После лазера сохраняется существенная доля неблагоприятных зрительных исходов (~25% к 6 годам). Анти-VEGF даёт низкую частоту ретритмента (~9,6%) и отслойки (~1,8%), но требует длительного наблюдения из-за поздних реактиваций. Долгосрочно даже при регрессировавшей РН сохраняется повышенный риск миопии, амблиопии, косоглазия и других зрительных нарушений.

Позиция клинических рекомендаций РФ и ВОЗ

Скрининг и лечение ретинопатии недоношенных в Российской Федерации регулируются клиническими рекомендациями Минздрава России по ретинопатии недоношенных. Подходы к срокам первого осмотра, критериям Type 1/Type 2 РН и модальностям лечения (лазерная коагуляция, анти-VEGF терапия) в целом согласуются с международным консенсусом (AAP/AAO/AAPOS, ICROP3); специфических отечественных данных по целевым диапазонам сатурации кислорода в источниках, использованных при подготовке этой статьи, обнаружено не было — приведённые значения опираются на международные метаанализы (NeoPROM), которые стоит сверять с действующими протоколами конкретного отделения реанimации новорождённых.