Глиомы и глиобластома

Определение

Глиомы — гетерогенная группа первичных опухолей центральной нервной системы (ЦНС), происходящих из глиальных клеток или их предшественников. С 2021 года диагноз формулируется по интегративному молекулярно-гистологическому принципу: классификация ВОЗ опухолей ЦНС (2021 г.) объединяет гистологическую картину со степенью злокачественности (grade 1–4) и обязательным молекулярно-генетическим профилем. Рубрика «диффузные глиомы у взрослых» упрощена до трёх основных типов: 1) астроцитома с мутацией в генах IDH (grade 2–4); 2) олигодендроглиома с мутацией в генах IDH и ко-делецией 1p/19q (grade 2–3); 3) глиобластома без мутаций в генах IDH (всегда grade 4). Нозология «глиобластома с мутацией в генах IDH» упразднена — такие опухоли переклассифицированы как «астроцитома с мутацией в генах IDH grade 4». Присутствие мутации IDH1/IDH2 — ключевой диагностический и прогностический признак, разделяющий биологически разные заболевания: IDH-мутантные глиомы (лучший прогноз, выше чувствительность к лучевой и химиотерапии алкилирующими препаратами) и IDH-дикого типа глиобластому (агрессивное течение).

Эпидемиология

Глиомы составляют около 80% злокачественных первичных опухолей головного мозга у взрослых. Глиобластома (IDH-дикого типа) — самая частая злокачественная первичная опухоль ЦНС у взрослых, с пиком заболеваемости в 55–85 лет; медианный возраст на момент диагноза около 65 лет. IDH-мутантные диффузные глиомы (астроцитома, олигодендроглиома) существенно моложе по возрасту дебюта — как правило, третье-пятое десятилетие жизни. Отграниченные астроцитарные глиомы grade 1 (пилоцитарная астроцитома, субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома, ганглиоглиома) типичны для детского и молодого возраста и после радикального удаления характеризуются благоприятным прогнозом без необходимости адъювантной терапии.

Этиология и факторы риска

Для подавляющего большинства глиом специфический этиологический фактор не установлен. Доказанные факторы риска ограничены: ионизирующее излучение на область головы (в т.ч. в анамнезе лучевой терапии по поводу другого заболевания); наследственные онкологические синдромы — нейрофиброматоз 1 типа (НФ1, ассоциирован с пилоцитарной астроцитомой и глиомами зрительного пути), туберозный склероз (субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома, ассоциирована с мутациями TSC1/TSC2), синдром Ли-Фраумени, синдром Линча/конституциональная недостаточность репарации ошибочно спаренных нуклеотидов. Мобильная связь, травмы головы и электромагнитные поля бытового диапазона не подтверждены как факторы риска в проспективных исследованиях.

Патоморфология и молекулярная биология

Молекулярно-генетическое тестирование обязательно для постановки корректного патоморфологического диагноза по классификации ВОЗ 2021 г. Ключевые маркёры:

• IDH1/IDH2 — мутация присутствует во всех диффузных глиомах grade 2–4 у взрослых (кроме первичной глиобластомы) и во вторичных глиобластомах; коррелирует с метилированием промотора гена MGMT и лучшим ответом на лучевую и химиотерапию алкилирующими препаратами. Глиомы grade 1 мутаций IDH не несут.
• Ко-делеция 1p/19q — диагностический критерий олигодендроглиомы: диагноз может быть установлен только при сочетании мутации IDH1/IDH2 И ко-делеции 1p/19q. Подтверждает благоприятный прогноз и предсказывает хороший ответ на алкилирующие препараты.
• Метилирование промотора MGMT — предиктивный биомаркёр ответа на темозоломид (см. раздел «Лечение»); коррелирует с мутацией IDH.
• Гомозиготная делеция CDKN2A и/или CDKN2B — новый критерий (ВОЗ 2021): её обнаружение автоматически повышает степень злокачественности диффузной IDH-мутантной астроцитомы до grade 4, даже при гистологической картине «доброкачественной» глиомы без микрососудистой пролиферации и некрозов.
• TERT, EGFR — характерны для глиобластомы IDH-дикого типа и олигодендроглиомы (у взрослых); диффузные астроцитомы без мутации IDH1/IDH2, но с мутацией TERT и/или амплификацией EGFR, классифицируются как глиобластома.
• H3F3A (гистон H3) — у детей и молодых взрослых при отсутствии мутации IDH: альтерация K27 в срединных опухолях (неблагоприятный прогноз), альтерация G34 в полушарных опухолях (относительно благоприятный прогноз, часто с метилированием MGMT).
• BRAF — характерна для пилоцитарной астроцитомы (слияние KIAA1549::BRAF) и плеоморфной ксантоастроцитомы (мутация V600E); предиктор ответа на BRAF/МЕК-ингибиторы.

Патогенез

Диффузные IDH-мутантные астроцитомы характеризуются инвазивным инфильтративным ростом с постепенной трансформацией в опухоли более высокой степени злокачественности с течением времени (grade 2 → 3 → 4). Мутантный фермент IDH1/IDH2 продуцирует онкометаболит 2-гидроксиглутарат, который ингибирует ДНК- и гистон-деметилазы, вызывая глобальное гиперметилирование генома (CpG island methylator phenotype) и блокаду клеточной дифференцировки. Первичная глиобластома (IDH-дикого типа) развивается de novo без предшествующей стадии низкой степени злокачественности и характеризуется хромосомными аберрациями (полисомия хромосомы 7, моносомия хромосомы 10), амплификацией EGFR и мутацией TERT, обеспечивающими быструю пролиферацию, ангиогенез (гиперэкспрессия VEGF, микрососудистая пролиферация) и обширные зоны некроза.

Классификация

Классификация TNM в нейроонкологии не используется. Диагноз формулируется по 5-значному коду опухоли согласно классификации ВОЗ опухолей ЦНС (2021 г.), 4-значному коду локализации (МКБ-10) и степени злокачественности (grade). Grade определяется по 4 категориям на основании гистологических критериев злокачественности: grade 1 — критериев злокачественности нет; grade 2 — один критерий (атипия ядер); grade 3 — два критерия (атипия ядер, митозы); grade 4 — три или четыре критерия (атипия ядер, митозы, пролиферация эндотелия, некрозы).

Критерии степени злокачественности астроцитом с мутацией IDH1/IDH2:

Grade	Признаки
Grade 2	Диффузно-инфильтративная глиома, хорошо дифференцирована, без гистологических признаков анаплазии; митотическая активность отсутствует или очень низкая; микрососудистая пролиферация, некроз и гомозиготная делеция CDKN2A/CDKN2B отсутствуют
Grade 3	Очаговая или диффузная анаплазия и значительная митотическая активность; микрососудистая пролиферация, некроз и гомозиготная делеция CDKN2A/CDKN2B отсутствуют
Grade 4	Микрососудистая пролиферация и/или некроз, и/или гомозиготная делеция CDKN2A/CDKN2B, в любой комбинации

Основные нозологические группы (ВОЗ 2021, по разделам):

• Диффузные глиомы у взрослых: астроцитома с мутацией IDH (grade 2–4); олигодендроглиома с мутацией IDH и ко-делецией 1p/19q (grade 2–3); глиобластома без мутаций IDH (всегда grade 4).
• Отграниченные астроцитарные глиомы (grade 1, преимущественно): пилоцитарная астроцитома (слияние KIAA1549::BRAF), субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (TSC1/TSC2), плеоморфная ксантоастроцитома (BRAF, CDKN2A), ганглиоглиома.
• Диффузные глиомы у детей (низкой и высокой степени злокачественности): диффузная срединная глиома с альтерацией H3 K27 (grade 4), диффузная полушарная глиома с мутацией H3 G34 (grade 4) и др.

Стадирование

Стадирование по системе TNM в нейроонкологии не применяется — распространённость и прогноз определяются степенью злокачественности (grade), радикальностью резекции и молекулярным профилем, а не анатомической стадией. Для оценки функционального статуса пациента используется шкала Карновского (0–100%), которая наряду с возрастом и объёмом резекции — один из ключевых факторов при выборе тактики лечения.

Клиническая картина

Клиническая картина определяется локализацией и темпом роста опухоли и складывается из общемозговых симптомов (головная боль, тошнота/рвота при повышении внутричерепного давления, снижение уровня сознания) и очаговой неврологической симптоматики (двигательный и чувствительный дефицит, нарушения речи и праксиса, зрительные и глазодвигательные расстройства, поражение черепных нервов, психические нарушения, менингеальные симптомы). Судорожный синдром — частый дебютный симптом, особенно при глиомах низкой степени злокачественности с корковой локализацией. При быстрорастущих опухолях (глиобластома) симптоматика обычно нарастает за недели; при медленнорастущих IDH-мутантных глиомах grade 2 анамнез может насчитывать месяцы и годы, нередко с изолированной эпилепсией как единственным проявлением.

УвеличитьКлиническая симптоматика опухолей головного мозга в зависимости от локализации — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

Диагностика

УвеличитьМРТ головного мозга с контрастированием (Т1) при глиобластоме: неправильной формы очаг с кольцевидным накоплением контраста и перифокальным отёком — источник: Wikimedia Commons (CC (pinned))

Обследование включает:

• Сбор анамнеза и неврологический осмотр с оценкой общемозговых/очаговых симптомов, судорожного синдрома, двигательных, чувствительных, речевых нарушений, праксиса, функции черепных нервов, психического статуса, менингеальных симптомов.
• Осмотр нейроофтальмолога (острота и поля зрения, диски зрительных нервов, глазодвигательные функции) и отоневролога.
• Нейровизуализация — МРТ в трёх проекциях в режимах Т1, Т2, Т1 с контрастированием, FLAIR, DWI; при локализации в речевых/двигательных зонах — функциональная МРТ и МР-трактография; при подозрении на лептоменингеальную диссеминацию — МРТ всего спинного мозга с контрастированием. При невозможности МРТ (кардиостимулятор, ферромагнитные импланты) — КТ с контрастированием. Для дифференциальной диагностики с инфекционными, демиелинизирующими и сосудистыми процессами применяется ПЭТ (ПЭТ-КТ) с метионином, тирозином или метил-допа: типичные глиомы демонстрируют повышенный индекс накопления аминокислотных РФП, тогда как воспалительные и демиелинизирующие очаги, как правило, аминокислоты не накапливают. Пациентам с глиомами в первые 24–72 часа после операции выполняется контрольная МРТ/КТ с контрастированием для оценки радикальности резекции (постоперационные изменения затрудняют интерпретацию позже этого срока).
• Инструментальные исследования: ЭЭГ при судорожном синдроме; рентгенография/КТ грудной клетки; ЭКГ, ЭхоКГ по показаниям; УЗИ вен нижних конечностей (исключение тромбоза) и внутренних органов.
• Лабораторная диагностика: развёрнутые клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма, D-димер, общий анализ мочи, опухолевые маркёры (РЭА, АФП) по показаниям.
• Морфологический и молекулярно-генетический диагноз — при невозможности гистологической верификации клинический диагноз может быть установлен на основании нейровизуализационных методик (МРТ, ПЭТ с аминокислотами). С учётом морфологической гетерогенности глиом на гистологическое исследование направляется ткань из разных участков опухоли (оптимально 3–5 фрагментов).

УвеличитьМРТ глиобластомы: инфильтративный рост, зона некроза, перифокальный отёк на FLAIR — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

Лечение

Хирургическое лечение

Основной метод лечения — хирургическая резекция (частичная, субтотальная, тотальная) или биопсия (открытая либо стереотаксическая, СТБ). Цель — максимальная резекция с сохранением неврологических и когнитивных функций. Объём резекции — важный независимый прогностический фактор для всех степеней злокачественности глиом. Особенности хирургии внутримозговых опухолей: метаболическая навигация (5-АЛА-флуоресценция), нейрофизиологический мониторинг (ЭКоГ, АСВП, ЗВП, моторное картирование) при локализации в двигательных зонах и у ядер черепных нервов, операции у пациента в сознании (речевые зоны), интраоперационная электромагнитная/МРТ/УЗ-навигация, интраоперационный микроскоп и эндоскопическая ассистенция.

Лучевая терапия

Проводится как самостоятельный метод либо после хирургического лечения, а также при рецидиве. Оптимальные методики — конформная ЛТ, IMRT, VMAT с планированием дозы с учётом толерантности тканей мозга и критических структур. Режим гипофракционирования (РОД ≥2,5 Гр, СОД ≥15 Гр) применяется у пациентов с чётко отграниченными опухолями, минимальной зоной инфильтрации (до 3–5 мм), образованиями более 3 см и/или расположенными вблизи критических структур, а также при рецидивах после предшествующей ЛТ. Радиохирургия рассматривается при небольших (до 3 см) отграниченных опухолях grade 1–2 и при небольших рецидивах опухолей grade 3–4 после ранее проведённой ЛТ.

Лечение по группам

Отграниченные астроцитомы и глионейрональные опухоли grade 1 (пилоцитарная астроцитома, субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома, ганглиоглиома): после радикального удаления адъювантная терапия обычно не требуется — динамическое наблюдение (МРТ раз в 3–6 мес.). При неполном удалении/биопсии или при наличии факторов риска раннего рецидива (возраст >40 лет, размер >60 мм, неврологический дефицит, поражение двух долей или мозолистого тела) выполняется ЛТ. Пилоцитарная астроцитома до 3 см — радиохирургия (10–14 Гр); более 3 см — гипофракционирование (3–5 фракций до СОД 18–25 Гр). ХТ проводится только при рецидиве/прогрессировании. При диффузной субэпендимарной гигантоклеточной астроцитоме (проявление туберозного склероза) показан ингибитор mTOR эверолимус. Таргетная терапия BRAF/МЕК-ингибиторами (дабрафениб/траметиниб, вемурафениб/кобиметиниб) применяется при глиомах низкой степени злокачественности с мутацией BRAF.

Диффузные глиомы grade 2 (астроцитома с мутацией IDH, олигодендроглиома с мутацией IDH и ко-делецией 1p/19q, плеоморфная ксантоастроцитома): вопрос о назначении ЛТ и ХТ решается индивидуально с определением групп низкого/высокого риска прогрессирования. К факторам высокого риска относят возраст >40 лет, резидуальную опухоль после операции, размер опухоли >60 мм, неврологический дефицит, поражение двух долей или мозолистого тела (достаточно одного фактора), а также фокальное накопление контраста на МРТ и повышенный индекс накопления метионина при ПЭТ-КТ. После операции ЛТ проводится всем больным, кроме случаев полной резекции без факторов риска раннего прогрессирования (только наблюдение). При неполном удалении/биопсии и наличии ещё одного фактора риска — ЛТ (РОД 1,8–2,0 Гр до СОД 50,4–54 Гр) и/или ХТ. Пациентам старше 70 лет с обширными опухолями ЛТ может не проводиться — монотерапия темозоломидом в режиме 5/23.

Практика подтверждена рандомизированными исследованиями: EORTC 22845 показало, что ранняя ЛТ увеличивает выживаемость без прогрессирования по сравнению с отсроченной (5,3 против 3,4 года; ОР 0,59), но не влияет на общую выживаемость (7,4 против 7,2 года; ОР 0,97), при этом улучшает контроль судорожного синдрома (van den Bent MJ et al., Lancet 2005;366:985-990, PMID 16168780). У пациентов высокого риска добавление ХТ PCV к ЛТ приводит к выраженному увеличению медианы общей выживаемости — 13,3 против 7,8 года (ОР 0,59) в долгосрочном анализе RTOG 9802 (Buckner JC et al., NEJM 2016;374:1344-1355, PMID 27050206), при этом молекулярный анализ того же исследования показал, что польза PCV ограничена IDH-мутантными опухолями (ОР 0,21 при ко-делеции 1p/19q, ОР 0,38 без ко-делеции) и отсутствует при IDH-диком типе (Bell EH et al., J Clin Oncol 2020;38:3407-3417, PMID 32706640).

Диффузные глиомы grade 3–4 и глионейрональные опухоли grade 3 (астроцитома с мутацией IDH grade 3–4, олигодендроглиома с мутацией IDH grade 3, плеоморфная ксантоастроцитома, глиобластома без мутаций IDH, диффузная срединная/полушарная глиома с альтерацией H3 grade 4, ганглиоглиома grade 3):

После хирургической резекции пациентам с верифицированным диагнозом (в первую очередь глиобластома) проводится ЛТ (30 фракций по 2 Гр до СОД 60 Гр) с одновременным ежедневным приёмом темозоломида (75 мг/м²) на протяжении курса ЛТ с последующей адъювантной ХТ темозоломидом («протокол Stupp»). Пациентам старше 70 лет и/или со статусом Карновского <60% — режим гипофракционирования (РОД 3 Гр, СОД 45 Гр).

Данная схема — «золотой стандарт» лечения глиобластомы, установленный ключевым исследованием EORTC 26981-22981/NCIC CE.3: у 573 пациентов ЛТ 60 Гр с сопутствующим и последующим темозоломидом увеличила медиану общей выживаемости с 12,1 до 14,6 мес. (ОР 0,63) по сравнению с одной ЛТ (Stupp R et al., NEJM 2005;352:987-996, PMID 15758009); 5-летнее наблюдение подтвердило устойчивость эффекта во всех прогностических подгруппах, включая пациентов 60–70 лет, с 5-летней выживаемостью 9,8% против 1,9% (Stupp R et al., Lancet Oncol 2009;10:459-466, PMID 19269895).

Молекулярно-предиктивная роль MGMT. Корреляционный анализ того же исследования показал, что метилирование промотора MGMT — сильнейший предиктор пользы от темозоломида: медиана общей выживаемости у метилированных пациентов при добавлении темозоломида к ЛТ составила 21,7 мес. против 15,3 мес. при одной ЛТ (p=0,007), тогда как у пациентов без метилирования разница была небольшой и статистически незначимой (Hegi ME et al., NEJM 2005;352:997-1003, PMID 15758010). Более поздний реанализ с валидированным строгим порогом отсечения количественной метил-специфичной ПЦР (объединённые данные CE.6 и Nordic/NOA-08) подтвердил, что истинно неметилированная глиобластома не получает пользы от темозоломида (Hegi ME et al., Neuro Oncol 2024;26:1867-1875, PMID 38912869).

Пожилые и ослабленные пациенты. Три рандомизированных исследования определили тактику у больных старше 65–70 лет: NOA-08 показало нон-инфериорити монотерапии темозоломидом в дозоплотном режиме по сравнению с одной ЛТ (медиана ОВ 8,6 против 9,6 мес.), с противоположными эффектами по MGMT-статусу — метилированным лучше отвечает темозоломид, неметилированным — ЛТ (Wick W et al., Lancet Oncol 2012;13:707-715, PMID 22578793). Скандинавское (Nordic) исследование показало превосходство темозоломида над стандартной 6-недельной ЛТ (ОР 0,70; p=0,01), при этом стандартная ЛТ плохо переносилась у пациентов старше 70 лет (Malmström A et al., Lancet Oncol 2012;13:916-926, PMID 22877848). NCIC CE.6/EORTC 26062 (Perry) показало, что добавление темозоломида к укороченному курсу ЛТ (40 Гр за 15 фракций) улучшает общую выживаемость по сравнению с одной короткой ЛТ (9,3 против 7,6 мес., ОР 0,67), с наибольшим эффектом у метилированных пациентов (Perry JR et al., NEJM 2017;376:1027-1037, PMID 28296618).

Tumor Treating Fields (TTFields). Финальный анализ исследования EF-14 (695 пациентов, рандомизация после химиолучевой терапии на добавление TTFields к поддерживающему темозоломиду против одного темозоломида) показал увеличение медианы общей выживаемости с 16,0 до 20,9 мес. (ОР 0,63) и 5-летней выживаемости с 5% до 13%, с сохранением эффекта во всех подгруппах, включая MGMT-статус; единственным специфичным для устройства нежелательным явлением был обратимый дерматит скальпа (Stupp R et al., JAMA 2017;318:2306-2316, PMID 29260225). Подгрупповой анализ у пациентов ≥65 лет подтвердил сопоставимую эффективность без избыточной токсичности (Ram Z et al., Front Oncol 2021;11:671972, PMID 34692470). TTFields относится к категории 1 (предпочтительно) по NCCN; ASCO-SNO при этом даёт лишь слабую рекомендацию ввиду открытого дизайна исследования и досрочной остановки по промежуточному анализу — метод пока не зарегистрирован для рутинного применения в РФ.

Бевацизумаб в первой линии. Два независимых рандомизированных исследования (AVAglio и RTOG 0825) показали увеличение выживаемости без прогрессирования при добавлении бевацизумаба к стандартной химиолучевой терапии впервые диагностированной глиобластомы, но без улучшения общей выживаемости (AVAglio: ВБП 10,6 против 6,2 мес., ОР 0,64, ОВ ОР 0,88, p=0,10 — Chinot OL et al., NEJM 2014;370:709-722, PMID 24552317; RTOG 0825: прирост ВБП 3,4 мес. не достиг заданного порога значимости, ОВ ОР 1,13, с более выраженным снижением нейрокогнитивных функций и качества жизни в группе бевацизумаба — Gilbert MR et al., NEJM 2014;370:699-708, PMID 24552318). На основании этих данных бевацизумаб не рекомендован в первой линии впервые диагностированной глиобластомы (сохраняет роль при рецидиве — см. ниже), что согласуется и с алгоритмом RUSSCO, где режимы с бевацизумабом отнесены к терапии рецидивов (табл. «Рекомендуемые режимы лекарственной терапии рецидивов»).

Пациенты с олигодендроглиомой grade 3 в послеоперационном периоде получают ЛТ и ХТ (PCV или монотерапия темозоломидом); лечение можно начинать как с ЛТ, так и с ХТ, при полном ответе на ХТ проведение ЛТ может быть отложено как резерв на случай рецидива.

IDH-мутантная анапластическая (grade 3) астроцитома — доказательная база CATNON. Финальный анализ исследования CATNON (медиана наблюдения 10,9 лет) в IDH-мутантной подгруппе (n=444) показал: адъювантный темозоломид после ЛТ увеличивает медиану общей выживаемости с 6,0 до 12,5 года (ОР 0,54), тогда как добавление темозоломида одновременно с ЛТ (конкурентно) эффекта не даёт (ОР 0,91); в IDH-диком типе пользы от темозоломида не показано ни в одной из схем (van den Bent MJ et al., Lancet Oncol 2026;27:45-56, PMID 41449147, финальный анализ; промежуточные результаты — Lancet 2017;390:1645-1653, PMID 28801186 и Lancet Oncol 2021;22:813-823, PMID 34000245). Эти данные обосновывают режим RUSSCO «ЛТ с одновременным темозоломидом + адъювантная ХТ темозоломидом» для астроцитарных опухолей grade 3–4, экстраполированный NCCN на IDH-мутантную астроцитому grade 4.

Рекомендуемые режимы лекарственной терапии (RUSSCO, табл. 6–7)

Режим	Схема проведения
Темозоломид (в составе ХЛТ)	75 мг/м² внутрь ежедневно, начиная с 1-го дня и на протяжении всего курса ЛТ
Темозоломид (адъювантно/монотерапия)	150–200 мг/м² внутрь в 1–5-й дни, цикл 28 дней (5/23), 6–12 циклов
PCV	Ломустин 100 мг/м² внутрь в 1-й день + винкристин 1,4 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни + прокарбазин 60–75 мг/м² внутрь в 8–21-й дни, цикл 6–8 недель
Ломустин	90–110 мг/м² внутрь в 1-й день, цикл 6–8 недель
Темозоломид + бевацизумаб (рецидив)	Темозоломид 150–200 мг/м² внутрь в 1–5-й дни + бевацизумаб 5–10 мг/кг в/в в 1-й и 15-й дни, цикл 28 дней
Бевацизумаб + ломустин (рецидив)	Бевацизумаб 5–10 мг/кг в/в в 1-й, 15-й и 29-й дни + ломустин 90 мг/м² внутрь в 1-й день, цикл 6 недель
Ивосидениб (IDH1-мутантный рецидив)	500 мг внутрь 1 раз в день ежедневно, до прогрессирования или непереносимой токсичности
Дабрафениб + траметиниб (BRAF V600E)	Дабрафениб 150 мг внутрь 2 раза в день + траметиниб 2 мг внутрь 1 раз в день, ежедневно, до прогрессирования или непереносимой токсичности

Таргетная терапия и иммунотерапия

Таргетная терапия в нейроонкологии применяется по молекулярному профилю, а не по гистологическому типу:

• BRAF/MEK-ингибиторы (дабрафениб/траметиниб, вемурафениб/кобиметиниб) — при опухолях с активирующей мутацией BRAF V600E, преимущественно пилоцитарная астроцитома и ганглиоглиома.
• Ингибитор mTOR эверолимус — при субэпендимальной гигантоклеточной астроцитоме, ассоциированной с туберозным склерозом.
• Ингибиторы NTRK (ларотректиниб, энтректиниб) — при выявлении NTRK-перестроек.
• Ивосидениб (ингибитор мутантного IDH1) — зарегистрированный в РФ режим второй линии при рецидиве диффузных глиом с мутацией IDH1.
• Ворасидениб (двойной ингибитор мутантных IDH1/IDH2) — новейший препарат, изменивший тактику ведения остаточной/рецидивной IDH-мутантной глиомы grade 2 у пациентов-кандидатов на выжидательную тактику: в исследовании INDIGO (331 пациент) ворасидениб увеличил медиану выживаемости без прогрессирования с 11,1 до 27,7 мес. (ОР 0,39) и снизил потребность в следующем вмешательстве (ОР 0,26), ценой повышения частоты гепатотоксичности 3 степени и выше (9,6% против 0% в группе плацебо), требующей лабораторного мониторинга печёночных ферментов (Mellinghoff IK et al., NEJM 2023;389:589-601, PMID 37272516). Препарат одобрен FDA для grade 2 астроцитомы/олигодендроглиомы с чувствительной мутацией IDH1/IDH2 у пациентов от 12 лет после операции; по состоянию на 2026 г. в перечень зарегистрированных в РФ показаний препарат не входит — режим приводится как международная опция для ознакомления, с явной атрибуцией расхождения регистрационного статуса.
• Висмодегиб — ингибитор пути SHH при медуллобластоме с активацией сигнального каскада SHH.

Осложнения и токсичность

Осложнения лучевой терапии: отдалённые постлучевые реакции, включая лучевой некроз. Дифференциальная диагностика с продолженным ростом опухоли проводится с помощью МРТ с контрастированием, ПЭТ (ПЭТ-КТ) с метионином/тирозином/холином, МР-спектроскопии, КТ/МР-перфузии. Лечение постлучевых осложнений — глюкокортикостероиды и/или бевацизумаб (5–10 мг/кг в/в в 1-й день каждые 21 день).

Псевдопрогрессия: через 2–3 месяца после комбинированной химиолучевой терапии на контрольных МРТ может наблюдаться увеличение контрастируемой части опухоли при отсутствии нарастания неврологических симптомов и стабильных дозах кортикостероидов — не истинное прогрессирование. Рекомендуется ПЭТ с метионином/тирозином или контрольная МРТ через 2 месяца, при необходимости — стереотаксическая биопсия.

Токсичность глюкокортикостероидной терапии: декомпенсация сахарного диабета, обострение язвенной болезни. Дексаметазон предпочтителен перед преднизолоном; начальная доза 4–8 мг/сут. с постепенным снижением в течение 2 и более недель под контролем клинических симптомов. Обязательна гастропротекция (блокаторы протонной помпы). При подозрении на лимфому ЦНС применение кортикостероидов до гистологической верификации не рекомендовано (искажает морфологическую картину), за исключением жизнеугрожающего отёка мозга.

Противосудорожная терапия: при планировании ХТ предпочтительны не индуцирующие ферменты печени препараты (ламотриджин, леветирацетам); нежелательны карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, вальпроат натрия (гематологическая токсичность). Профилактическое назначение антиконвульсантов в отсутствие эпиприпадков в анамнезе не обязательно.

Гематологическая и системная токсичность химиотерапии: при режимах на основе темозоломида и нитрозомочевин — миелосупрессия (требует контроля общего анализа крови перед каждым циклом); характерна для PCV-схемы выраженная гематологическая токсичность, ограничивающая число проведённых циклов у части пациентов.

Прогноз

Прогноз определяется в первую очередь молекулярным профилем опухоли, а не только гистологическим grade. Неблагоприятные факторы: гистологические характеристики (высокий grade), возраст старше 70 лет, функциональный статус по шкале Карновского ниже 60%, неполная резекция опухоли, высокая экспрессия гена MGMT (отсутствие метилирования промотора), отсутствие мутации в генах IDH1/IDH2. IDH-мутантные диффузные глиомы grade 2–4 имеют существенно лучший прогноз, чем гистологически сопоставимые IDH-дикого типа опухоли — глиобластома IDH-дикого типа остаётся заболеванием с медианой общей выживаемости порядка 15–21 месяца даже при оптимальной современной терапии (протокол Stupp ± TTFields), тогда как IDH-мутантная анапластическая астроцитома после адъювантного темозоломида по данным CATNON достигает медианы общей выживаемости 12,5 года.

Скрининг и профилактика

Специфических программ скрининга глиом в общей популяции не существует ввиду отсутствия доказанных модифицируемых факторов риска и низкой распространённости заболевания. Для носителей наследственных онкологических синдромов, ассоциированных с повышенным риском опухолей ЦНС (нейрофиброматоз 1 типа, туберозный склероз, синдром Ли-Фраумени, синдром Линча/CMMRD), показано генетическое консультирование и индивидуализированное нейровизуализационное наблюдение по протоколам соответствующих синдромов.

Наблюдение

После завершения лечения — регулярная МРТ головного мозга с контрастированием в режимах Т1, Т2, FLAIR, DWI (толщина среза ≤2 мм). При опухолях, склонных к лептоменингеальной диссеминации (диффузная срединная глиома с альтерацией H3 K27, диффузная полушарная глиома с мутацией H3 G34 и ряд других эмбриональных/пинеальных опухолей), дополнительно выполняется МРТ всего спинного мозга. Оценка ответа на лечение проводится по критериям RANO (полный ответ, частичный ответ, прогрессирование — с обязательным наличием всех признаков для каждой категории, включая динамику неконтрастируемых очагов в режиме FLAIR и стабильность/снижение дозы кортикостероидов). Диффузные глиомы grade 3–4: контрольная МРТ каждые 3–4 месяца. Диффузная глиома grade 2 после наблюдения без лечения: МРТ раз в 3–6 месяцев.