Неонатальный сепсис

Определение и классификация

Неонатальный сепсис — жизнеугрожающая системная бактериальная (реже грибковая) инфекция первых 28 дней жизни, которую по времени дебюта делят на ранний (early-onset sepsis, EOS) и поздний (late-onset sepsis, LOS). Это разделение не формальное: оно определяет вероятный источник инфекции, спектр возбудителей, факторы риска и, соответственно, эмпирическую терапию и стратегию профилактики.

• Ранний сепсис (EOS): дебют в первые ≤72 ч жизни (в ряде определений — ≤7 сут для доношенных, но большинство современных руководств и AAP используют порог 72 ч). Инфицирование преимущественно вертикальное — восходящее из родовых путей или интранатальное при прохождении через колонизированные родовые пути.
• Поздний сепсис (LOS): дебют >72 ч жизни. Инфицирование чаще горизонтальное/нозокомиальное (окружающая среда ОРИТН, руки персонала, инвазивные устройства) либо позднее проявление вертикально приобретённого GBS.

Признак	Ранний сепсис (EOS, ≤72 ч)	Поздний сепсис (LOS, >72 ч)
Путь инфицирования	Вертикальный (интранатальный, восходящий)	Горизонтальный/нозокомиальный, катетер-ассоциированный
Ведущие возбудители	GBS, E. coli	Коагулазонегативные стафилококки (CoNS), S. aureus, грам(–) флора, Candida
Ключевые факторы риска	Материнская колонизация GBS, длительный безводный промежуток, хориоамнионит, недоношенность	Центральные катетеры, длительная ИВЛ, парентеральное питание
Профилактика	Интранатальная антибиотикопрофилактика (IAP) эффективна	IAP неэффективна; акцент на инфекционный контроль

Эпидемиология

• Частота обратно пропорциональна гестационному возрасту. У доношенных/поздних недоношенных EOS встречается примерно у 1 из 3000–5000 новорождённых с летальностью около 3%. У глубоконедоношенных заболеваемость и летальность существенно выше.
• У детей с очень низкой массой тела (ОНМТ, <1500 г): EOS возникает в 0,1–1,9%, LOS — в 9–20% случаев. В крупной германской когорте (n≈15 000 ОНМТ) EOS составил 1,1%, LOS — 11,9%.
• Градиент по гестации (когорта Vermont Oxford): EOS примерно у 1 из 20 детей ≤23 нед, 1 из 100 при 28–29 нед и 1 из 200–250 при >29 нед — заболеваемость обратно связана с гестационным возрастом.
• Летальность LOS ≈ 18%, при грам(–) инфекциях — до 36%.
• В целом в странах высокого дохода заболеваемость неонатального сепсиса 1–12 на 1000 живорождённых; EOS ~1,5–3,5 на 1000, при этом у ОНМТ EOS ~4 на 1000 против ~0,4 на 1000 у доношенных.

Этиология

• Ранний сепсис: доминируют Streptococcus agalactiae (GBS) и Escherichia coli. У доношенных лидирует GBS; у недоношенных/ОНМТ преобладает E. coli (≈половина инфекций у VLBW), GBS — 10–20%. Важно: около ⅔ штаммов E. coli у VLBW устойчивы к ампициллину, но практически все чувствительны к гентамицину.
• Поздний сепсис: у недоношенных с центральными катетерами ведущий возбудитель — коагулазонегативные стафилококки (CoNS). Также значимы S. aureus, грам(–) энтеробактерии (Klebsiella, E. coli, Enterobacter, Pseudomonas) и Candida (особенно при длительной антибиотикотерапии, парентеральном питании, катетерах).
• GBS остаётся частой причиной и позднего сепсиса как у доношенных, так и у недоношенных.

Факторы риска

Ранний сепсис (EOS):

• Материнская колонизация GBS; GBS-бактериурия в текущей беременности; предыдущий ребёнок с инвазивной GBS-инфекцией.
• Длительный безводный промежуток (разрыв плодных оболочек ≥18 ч).
• Хориоамнионит / интраамниотическая инфекция, интранатальная лихорадка матери ≥38,0 °C.
• Недоношенность и спонтанные преждевременные роды (наиболее сильный фактор у VLBW).

Поздний сепсис (LOS):

• Центральные венозные катетеры (CLABSI).
• Длительная ИВЛ / эндотрахеальная интубация.
• Длительное парентеральное питание, использование H2-блокаторов, продолжительная антибиотикотерапия (риск кандидоза).
• Малый вес для гестационного возраста, глубокая недоношенность, предшествующий EOS.

Клиническая картина

Проявления неспецифичны, что требует высокой настороженности. Типичны:

• Температурная нестабильность (гипо- или гипертермия).
• Дыхательные нарушения: тахипноэ, дыхательный дистресс, апноэ, потребность в респираторной/вентиляционной поддержке.
• Гемодинамические: тахикардия или брадикардия, гипоперфузия, потребность в вазопрессорной поддержке, повышение лактата.
• Неврологические: летаргия, гипотония, раздражительность, судороги.
• Гастроинтестинальные: плохое сосание/питание, срыгивания, вздутие живота.
• Другое: желтуха, петехии, нестабильность гликемии.

У доношенных/поздних недоношенных эволюция состояния в первые 12–24 ч высокоинформативна для оценки риска EOS. У недоношенных стойкая кардиореспираторная нестабильность сама по себе не является показанием к продлению эмпирической терапии.

Диагностика

Золотой стандарт — посев крови. EOS/LOS диагностируют по гемокультуре или культуре ликвора; общий анализ крови, СРБ, прокальцитонин, поверхностные посевы, аспират желудка и посев мочи (для EOS) не позволяют установить диагноз.

• Объём крови для посева: минимум 0,5–1 мл, оптимально ≥1 мл; современные автоматизированные системы обеспечивают высокую чувствительность и короткое время до положительного результата. По возможности — из двух отдельных венепункций; при наличии ЦВК — одновременно из периферии и катетера (дифференциальное время позитивации). Более 94% истинных патогенов вырастают в течение 36 ч, поэтому традиционные 48 ч инкубации можно безопасно сократить до 24–36 ч для решения об отмене антибиотиков.
• Роль СРБ/прокальцитонина: точность одиночного измерения биомаркера для различения воспаления и инфекции у новорождённых низкая; биомаркеры не должны быть самостоятельным основанием для старта или прекращения терапии, но могут использоваться в составе алгоритмов и для повышения отрицательной прогностической ценности (СРБ — через 8–24 ч от начала инфекции).
• Люмбальная пункция — показания: доказанный по гемокультуре EOS; критическое состояние; неврологическая симптоматика (судороги, нарушение сознания); высокое клиническое подозрение на GBS-инфекцию/менингит. У детей <28 сут ЛП выполняют при лихорадке ≥38 °C и/или неврологических нарушениях. Если состояние не позволяет безопасно выполнить ЛП до антибиотиков — процедуру откладывают, антибиотики не задерживают.
• Интерпретация ликвора: у неинфицированных новорождённых цитоз в среднем ~10 (до 20) клеток/мм³; белок у доношенных <0,1 г/дл, у недоношенных выше; глюкоза 70–80% от сывороточной. Клеточный состав сам по себе не предсказывает культурально подтверждённый менингит — важен именно посев (>1 мл ликвора). Организм может расти в ликворе при стерильной крови.
• Моча: посев мочи бесполезен для EOS (ИМП не возникают в первые 72 ч), но целесообразен при LOS.

Мультивариантный калькулятор EOS (Kaiser Permanente). Для детей ≥35 0/7 нед это валидированный инструмент стратификации риска, интегрирующий: локальную частоту EOS, гестационный возраст, максимальную интранатальную температуру матери, длительность безводного промежутка, GBS-статус, тип интранатальных антибиотиков, а затем корректирующий риск по клиническому статусу (благополучный / сомнительный / клинически больной). По расчётному риску рекомендуется наблюдение, лабораторное обследование или эмпирические антибиотики. Внедрение калькулятора снизило посевы крови на ~66% и эмпирическую антибиотикотерапию на ~48% без роста заболеваемости, повторных госпитализаций и летальности. Обновлённая модель (когорта 2010–2020) сохранила эффективность (чувствительность 0,80; рекомендованная антибиотикотерапия ~3,7%). Ограничение: калькулятор надёжен для стратификации, но не даёт точной абсолютной индивидуальной оценки риска.

Для доношенных/поздних недоношенных (≥35 нед) AAP допускает три подхода: категориальный алгоритм, мультивариантную оценку (калькулятор) или усиленное клиническое наблюдение. Для детей ≤34 6/7 нед риск оценивают по обстоятельствам преждевременных родов: наивысший риск — при спонтанных преждевременных родах, преждевременном разрыве плодных оболочек (PROM), клиническом подозрении на интраамниотическую инфекцию (нужны посев крови + эмпирические антибиотики); низкий риск — при кесаревом сечении по неинфекционным показаниям без родовой деятельности и при целых оболочках.

УвеличитьEOS risk assessment among infants born ≤34 weeks' gestation Источник: Puopolo KM, Lynfield R, Cummings JJ, et al. Management of Infants at Risk for Group B Streptococcal Disease. Pediatrics. 2019;144(2):e20191881.

Лечение

Общие принципы: незамедлительный старт антибиотиков при клинике септического шока или высокой вероятности сепсиса; забор гемокультуры до антибиотиков; поддерживающая терапия (оксигенация/перфузия, нормогликемия, кислотно-основной и водно-электролитный баланс, терморегуляция); при необходимости — волемическая нагрузка кристаллоидами и катехоламины.

Ранний сепсис — эмпирическая терапия: ампициллин + гентамицин (препараты выбора для большинства детей группы риска EOS). Дополнительные препараты широкого спектра — только у критически больных доношенных/недоношенных высокого риска до получения посевов.

Типичные неонатальные дозы:

Препарат	Доза
Ампициллин	100 мг/кг/доза в/в каждые 12 ч
Гентамицин, ГВ ≥33 нед	5 мг/кг/доза каждые 24 ч
Гентамицин, ГВ 28–32 нед	4 мг/кг/доза каждые 24 ч
Гентамицин, ГВ <28 нед	5 мг/кг/доза каждые 48 ч

Дозирование гентамицина следует корректировать по гестационному/постнатальному возрасту и мониторингу концентраций (целевые: пик ~5–10 мг/л, остаточная ~1–2 мг/л). При подозрении на грам(–) менингит — расширенный цефалоспорин (цефотаксим, цефтазидим, цефепим); при высоком риске полирезистентной грам(–) флоры — карбапенем.

Поздний сепсис — эмпирическая терапия: режим должен покрывать CoNS/стафилококки. Варианты — ванкомицин + гентамицин либо антистафилококковый β-лактам (нафциллин/оксациллин/флуклоксациллин) + аминогликозид. Аминогликозид-содержащий режим предпочтительнее цефалоспорина (меньше риск резистентности); цефалоспорин — при подозрении на менингит; карбапенем — если недавно применялся цефалоспорин III поколения; амфотерицин — при грибковой этиологии. При септическом шоке возможен более широкий режим (например, ванкомицин + цефепим). Ванкомицин обычно 10 мг/кг/доза, интервал определяется постменструальным и постнатальным возрастом, с фармакокинетическим мониторингом (целевой AUC0–24/МПК 400–600).

Длительность по возбудителю/очагу:

• Отрицательная гемокультура при стерильном посеве — отмена к 36–48 ч (при отсутствии явного очага).
• Бактериемия (EOS) — 10 сут; GBS-бактериемия и неосложнённый менингит — 14 сут; осложнённые инфекции — 21–28 сут.
• При LOS длительность зависит от возбудителя и локализации очага; после идентификации переходят на препарат наиболее узкого спектра.

Иммунотерапия (ВВИГ, Г-КСФ/ГМ-КСФ, обменные и гранулоцитарные трансфузии) не подтверждена доказательной базой для лечения или профилактики сепсиса.

УвеличитьKaplan-Meier curves of time to positivity for bacterial neonatal sepsis Источник: Willey E, Mitchell M, Ehlert C, Swoveland J, Zembles T. Time to Positive Blood Cultures in Neonatal Sepsis Evaluations. J Perinatol. 2025;45(7):993-996.

Профилактика раннего GBS-сепсиса (CDC/AAP/ACOG 2019–2020)

Основа — интранатальная антибиотикопрофилактика (IAP) на основе антенатального скрининга. IAP снижает частоту раннего GBS-сепсиса примерно в 10 раз, но не влияет на поздний GBS-сепсис.

• Скрининг: вагинально-ректальный посев на GBS у всех беременных в 36 0/7 – 37 6/7 нед (изменено с прежних 35 нед).
• Показания к IAP:
  • Предыдущий ребёнок с инвазивной GBS-инфекцией;
  • GBS-бактериурия в любом триместре текущей беременности;
  • Положительный вагинально-ректальный посев в текущей беременности (кроме планового кесарева при целых оболочках вне родов);
  • Неизвестный GBS-статус + любой фактор риска: роды <37 нед, безводный промежуток ≥18 ч, интранатальная температура ≥38,0 °C, или положительный интранатальный NAAT.
• IAP не показана при отрицательном посеве в ≥36 нед (независимо от факторов риска) и при плановом кесаревом сечении до начала родовой деятельности с целыми оболочками.

Режимы:

• Пенициллин G — препарат выбора: 5 млн ЕД в/в первоначально, затем 2,5–3,0 млн ЕД каждые 4 ч до родоразрешения.
• Ампициллин (альтернатива): 2 г в/в, затем 1 г каждые 4 ч.
• Лёгкая/неуточнённая аллергия на пенициллин — цефазолин в/в.
• Аллергия высокого риска анафилаксии — клиндамицин или ванкомицин в/в в зависимости от чувствительности.
• Адекватная IAP = введение пенициллина/ампициллина/цефазолина ≥4 ч до родоразрешения.
• При подозрении на интраамниотическую инфекцию — широкоспектральная терапия с покрытием GBS вместо изолированной GBS-профилактики.

Пероральные и внутримышечные препараты как IAP не применяются.

УвеличитьIndications for Intrapartum Antibiotic Prophylaxis to Prevent Neonatal Group B Streptococcal Early-Onset Disease Источник: Committee on Obstetric Practice. Prevention of Group B Streptococcal Early-Onset Disease in Newborns: ACOG Committee Opinion No. 797. Obstet Gynecol. 2020;135(2):e51-e72.

Профилактики позднего GBS-сепсиса в настоящее время не существует.

Осложнения

• Менингит с высокой заболеваемостью и летальностью; судороги — важный предиктор неблагоприятного исхода (см. Bacterial Meningitis in Children).
• Септический шок, ДВС-синдром, полиорганная недостаточность (оценка органной дисфункции — по шкале nSOFA у недоношенных).
• Повреждение белого вещества мозга (перивентрикулярная лейкомаляция), внутрижелудочковые кровоизлияния, гидроцефалия, церебральные инфаркты — как за счёт прямой инвазии ЦНС, так и вследствие системного воспаления.
• У недоношенных сепсис ассоциирован с бронхолёгочной дисплазией, некротизирующим энтероколитом, открытым артериальным протоком, ретинопатией недоношенных, потребностью в длительной госпитализации.
• Неврологические последствия менингита у выживших: 20–50% развивают нейросенсорную тугоухость, слепоту, эпилепсию, психомоторную задержку.

Прогноз

Прогноз зависит от возбудителя, гестационного возраста, наличия менингита и своевременности терапии. Летальность EOS у доношенных ~3%, значительно выше у глубоконедоношенных; LOS ~18%, при грам(–) инфекциях до 36%.

Отдалённые нейрокогнитивные исходы: сепсис независимо связан с повышенным риском когнитивной задержки, ДЦП, нарушений зрения и слуха (по данным метаанализа). В общенациональной когорте ранняя неонатальная инфекция у доношенных/почти доношенных повышала риск интеллектуальной инвалидности (скорректированное ОР 2,24) и потребности в специальном образовании (скорректированное ОР 1,49); при менингите риски были существенно выше (интеллектуальная инвалидность IRR 7,75).

Даже клинически подозреваемый (культурально не подтверждённый) сепсис ассоциирован с повышенным риском отдельных нарушений развития, что обосновывает динамическое наблюдение за развитием всех перенёсших сепсис детей.

Ключевой современный акцент во всех руководствах — баланс между своевременным лечением истинного сепсиса и сокращением избыточной антибиотикотерапии (антибиотикорезистентность, нарушение микробиома): не всем новорождённым с клиническими признаками показаны немедленные антибиотики, а при низкой вероятности сепсиса терапию следует прекращать максимально рано (в первые 24–36 ч).

Позиция клинических рекомендаций РФ и ВОЗ

Диагностика, лечение и профилактика неонатального сепсиса в Российской Федерации регулируются клиническими рекомендациями Минздрава России по неонатальному сепсису и общими принципами неонатологии. Подходы к эмпирической антибактериальной терапии (ампициллин + гентамицин при раннем сепсисе, ванкомицин + гентамицин при позднем) и скринингу на GBS-колонизацию в целом согласуются с международным консенсусом (AAP, CDC/ACOG); специфических отечественных данных по мультивариантному калькулятору EOS Kaiser Permanente в источниках, использованных при подготовке этой статьи, обнаружено не было — этот инструмент валидирован преимущественно на американских когортах, и его прямая экстраполяция на российскую популяцию требует локальной валидации.