Отсроченная церебральная ишемия после субарахноидального кровоизлияния

Отсроченная церебральная ишемия (ОЦИ, delayed cerebral ischemia, DCI) — клинический синдром: через несколько суток после разрыва аневризмы у больного, который был стабилен, появляется новый очаговый неврологический дефицит или падает уровень сознания, и этому нет другого объяснения. Часто, но не всегда за ним стоит церебральный вазоспазм — сужение крупных артерий основания мозга, видимое на ангиографии. Эти два понятия нельзя отождествлять: спазм — находка на изображении, ОЦИ — состояние больного, а отсроченный инфаркт мозга — исход на КТ или МРТ. Они пересекаются лишь частично.

ОЦИ — главная причина инвалидизации и смерти больных, переживших первые сутки после аневризматического САК и выписанных из операционной с надёжно выключенной аневризмой. Она развивается примерно у каждого третьего больного, начинается на 4–14 сутки, а профилактика сводится практически к одному препарату — нимодипину — и поддержанию эуволемии. Методов, надёжно доказавших пользу при уже развившемся синдроме, немного, поэтому главные задачи врача — вовремя заподозрить ОЦИ, не принять за неё другие причины ухудшения и последовательно пройти ступени лечения.

Статья посвящена ОЦИ после аневризматического субарахноидального кровоизлияния. Сам разрыв аневризмы, выбор способа выключения и ранний период описаны в статье Intracranial Aneurysm, оценка тяжести — в статьях Hunt and Hess Scale и Fisher Scale.

Определения: спазм, ишемия, инфаркт

Путаница терминов — первая причина ошибок, поэтому их стоит развести чётко.

• Ангиографический (церебральный) вазоспазм — сужение просвета крупной артерии, выявленное при КТ-ангиографии, МР-ангиографии или церебральной ангиографии. Это термин визуализации, а не клиники: спазм может быть у больного без единой жалобы.
• Отсроченная церебральная ишемия — клинический диагноз. Критерии согласительного документа для клинических исследований: новый очаговый дефицит либо снижение по Glasgow Coma Scale не менее чем на 2 балла, которое длится не менее часа, не было выражено сразу после выключения аневризмы и не объясняется другой причиной по осмотру, КТ или МРТ и лабораторным данным.
• Отсроченный инфаркт мозга — очаг ишемии на КТ или МРТ в течение 6 недель после кровоизлияния, которого не было на снимке через 24–48 часов после выключения аневризмы и который не связан с самой операцией (клипированием, эмболизацией) или другими причинами.

Инфаркт — объективный исход, и поэтому именно он считается лучшим критерием в научных работах: у больного в коме клинические критерии ОЦИ применить невозможно, а очаг на КТ виден всегда.

Три явления разобщены. Меньше половины больных с ангиографическим спазмом получают ишемию; инфаркты нередко возникают вне территории спазмированной артерии; нимодипин улучшает исход, не влияя на сам спазм. Отсюда практический вывод: лечить надо ишемию, а не снимок. Сужение сосуда без клинической картины и без признаков гипоперфузии не требует агрессивных вмешательств.

Эпидемиология и сроки

Ангиографический вазоспазм находят примерно у 70 % больных, перенёсших аневризматическое САК, ОЦИ развивается примерно у 20–30 %. Во времени картина стереотипна:

• спазм появляется на 3–4 сутки, достигает максимума на 7–10 сутки и разрешается к 14–21 суткам;
• клинические проявления ОЦИ приходятся в основном на 4–14 сутки;
• в первые трое суток ухудшение, как правило, вызвано другими причинами (повторное кровотечение, гидроцефалия, отёк, ранние последствия самого кровоизлияния).

Поэтому окно настороженности — вторая–третья неделя заболевания, когда больной уже не в реанимации «острого» периода и внимание к нему может ослабнуть. Именно на этот срок рассчитан курс нимодипина — 21 день.

Факторы риска

• Количество крови в базальных цистернах — самый сильный предиктор. Его оценивают по модифицированной шкале Fisher Scale: толстый слой крови в цистернах, особенно в сочетании с кровью в желудочках, резко повышает риск.
• Тяжёлое состояние при поступлении и признаки раннего повреждения мозга — низкий балл по Hunt and Hess Scale и отёк мозга, видимый на ранней КТ.
• Гиповолемия — обезвоживание, потеря натрия и воды повышают вероятность ишемии.
• Чаще упоминают также курение, более молодой возраст, гипергликемию и артериальную гипертензию в анамнезе; надёжных количественных данных по этим факторам мало, их используют как дополнительные ориентиры, но не как основание для решений.

УвеличитьКТ головы при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии: гиперденсная кровь в базальных цистернах и сильвиевых щелях. Чем толще слой крови, тем выше риск ОЦИ. CC BY-SA 3.0. — источник: Wikimedia Commons (CC (pinned))

Клинический смысл списка один: больному с толстым сгустком в цистернах и тяжёлым состоянием при поступлении нужно наиболее плотное наблюдение в окне 4–14 суток.

Патогенез

ОЦИ — не результат одного механизма, и это объясняет, почему устранение спазма (например, антагонистами эндотелина) не улучшило исходы. Современная модель многокомпонентная.

Раннее повреждение мозга (первые 72 часа). В момент разрыва резко повышается внутричерепное давление, развивается глобальная ишемия. Запускается воспаление, нарушается гематоэнцефалический барьер, идёт апоптоз, выброс катехоламинов, формируется диффузный отёк. Это «фундамент», на котором позже развивается ОЦИ.

Вазоспазм крупных артерий. Продукты распада крови в цистернах и дисбаланс между эндотелином-1 и оксидом азота вызывают стойкое сужение артерий. Спазм вносит вклад в развитие ишемии, но не необходим и не достаточен для неё.

Микротромбоз. Активация тромбоцитов и свёртывания на повреждённом эндотелии приводит к диффузной окклюзии мельчайших сосудов, которую ангиография не показывает.

Корковая распространяющаяся деполяризация. По коре проходят волны почти полной деполяризации нейронов. В норме они сопровождаются гиперемией; при нарушенной ауторегуляции нейроваскулярное сопряжение извращается, и деполяризация вызывает не расширение, а сужение сосудов — «распространяющуюся ишемию». Серии таких волн углубляют гипоперфузию.

Другие компоненты: сужение микрососудов, потеря ауторегуляции мозгового кровотока, нейровоспаление, сокращение объёма циркулирующей крови.

Следствие для практики: поддержание объёма крови, давления и оксигенации мозга важнее «борьбы со спазмом» как таковой, а мониторинг должен оценивать не только диаметр сосудов, но и перфузию и функцию мозга.

Клиническая картина и исключение других причин

ОЦИ проявляется новым, не объясняемым иначе неврологическим изменением. Типичные формы:

• Снижение уровня сознания — сонливость, вялость, апатия, снижение балла по шкале комы Глазго; у части больных это единственный признак.
• Очаговый дефицит, соответствующий бассейну спазмированных артерий: гемипарез или монопарез, афазия, гемианопсия, неглект — при поражении средней мозговой артерии; абулия, слабость в ноге, нарушения поведения — при поражении передней мозговой артерии; стволовые и мозжечковые симптомы — при спазме в вертебробазилярной системе.
• Нестойкие, флуктуирующие симптомы, усиливающиеся при снижении артериального давления.

Ухудшение у больных с тяжёлым состоянием и в коме выявляют хуже: по данным обзоров, около пятой части проявлений ОЦИ остаётся незамеченной именно в этой группе. Поэтому регулярный осмотр опытным персоналом — основа наблюдения, а инструментальные методы его дополняют, но не заменяют.

Диагноз ОЦИ — диагноз исключения. До того как отнести ухудшение к ишемии, обязательно исключают:

• гидроцефалию — КТ, при необходимости пробное выведение ликвора через наружный дренаж (см. External Ventricular Drainage);
• повторное кровотечение — КТ;
• гипонатриемию (церебральная потеря соли, избыток воды) — биохимия крови;
• судороги и эпилептический статус без судорог — электроэнцефалография;
• лихорадку, инфекцию, сепсис, гипоксию, нарушения газового состава и метаболизма (гипо- и гипергликемия, уремия, печёночная недостаточность, действие седативных средств);
• послеоперационные осложнения — гематому, отёк, ишемию в зоне операции или эмболизации.

Эти состояния сами нередко вызывают ухудшение в те же сроки, а лечение ОЦИ (повышение давления, вазодилататоры) при них бесполезно и опасно.

Мониторинг

Цель мониторинга — увидеть риск ишемии раньше, чем разовьётся инфаркт, и отделить опасное сужение от безопасного. Ни один из методов не доказал улучшения исхода сам по себе; ценность даёт сочетание данных и динамика.

Неврологический осмотр

Основа наблюдения. В окне 4–14 суток оценивать уровень сознания и очаговые симптомы нужно регулярно, не реже раза в час в реанимации, силами персонала, обученного оценке. Любое новое изменение — повод для обследования, а не наблюдения «до утра».

Транскраниальная допплерография

УвеличитьТранскраниальная допплерография средней мозговой артерии в норме: цветовая картина и спектр, максимальная систолическая скорость 1,28 м/с, средняя 0,39 м/с. У больного со спазмом средняя скорость превышает 1,2 м/с. Mirza S., Gokhale S., CC BY 4.0. — источник: Wikimedia Commons (CC (pinned))

Метод простой, неинвазивный, повторяется у постели. Основной показатель — средняя линейная скорость кровотока в средней мозговой артерии.

• Скорость менее 120 см/с практически исключает значимый спазм (высокая отрицательная прогностическая ценность).
• Скорость более 180–200 см/с высокоспецифична для тяжёлого спазма.
• Рост скорости на 50 см/с и более за сутки-двое также говорит в пользу спазма.
• Индекс Линдегаарда — отношение скорости в средней мозговой артерии к скорости во внечерепном отделе ипсилатеральной внутренней сонной артерии. Он позволяет отличить спазм от гиперемии: менее 3 — гиперемия, 3–6 — лёгкий и умеренный спазм, более 6 — тяжёлый.
• Для базилярной артерии применяют отношение к скорости в внечерепной позвоночной артерии с порогом 2, для передней мозговой артерии — индекс Слоана более 4.

По российским клиническим рекомендациям, лёгкая степень вазоспазма — скорость 120–160 см/с (индекс 2–3), умеренная — 160–240 см/с (индекс 3–6), тяжёлая — более 240 см/с (более 6); гемодинамическая терапия показана при скорости 240 см/с и более и/или индексе 5 и более.

Ограничения. Результат зависит от оператора, плохо измеряется при отсутствии височного «окна», а чувствительность метода в отношении именно ОЦИ невысока (порядка 56–63 %). Оценивают динамику в нескольких исследованиях, а не единичное значение. Влияние допплерографии на исход не доказано.

КТ-ангиография и КТ-перфузия

КТ-ангиография выявляет спазм крупных артерий с чувствительностью около 82 % и специфичностью около 97 % (см. Cerebral CT Angiography). КТ-перфузия показывает зоны гипоперфузии — удлинение времени прохождения контраста (MTT, Tmax) — в том числе при отсутствии спазма крупных артерий; единых порогов нет, поэтому оценивают асимметрию и динамику, а решение принимает врач по клинической картине. Метод особенно полезен, когда осмотр невозможен.

Непрерывная электроэнцефалография

Показана тяжёлым больным с ограниченным неврологическим осмотром. Предвестники ишемии: падение отношения альфа- к дельта-активности или относительной вариабельности альфа-ритма, новое очаговое замедление и поздние эпилептиформные разряды (самый ценный признак). Тревожные сигналы регистрируются у подавляющего числа больных, у которых позже развилась ОЦИ, в среднем за 2 суток до клинического ухудшения. Методика дополнительно выявляет бессудорожные приступы — важную альтернативную причину ухудшения (см. EEG).

Инвазивный мониторинг

• Напряжение кислорода в ткани мозга (PbtO₂): значения ниже 20 мм рт. ст. указывают на риск, ниже 15 мм рт. ст. — повод для немедленного вмешательства.
• Микродиализ (соотношение лактат/пируват, глутамат) — дополнительный метод.

Оба показывают угрожаемых больных, но улучшения исхода не доказали; применяются в специализированных центрах у больных в коме.

Церебральная ангиография

Эталон визуализации спазма; её ценность в том, что за диагностикой можно сразу перейти к лечению (вазодилататоры, ангиопластика). Метод инвазивный, поэтому его используют при клинически значимой ОЦИ, а не как скрининг.

Лечение клинически выраженной ОЦИ

Лечение строится ступенями. Ступень сменяют на следующую не по таймеру, а по ответу больного: восстановился дефицит — ступень достаточна.

Первая ступень: индуцированная артериальная гипертензия и эуволемия

Первое средство при подтверждённой ОЦИ — повышение артериального давления на фоне нормального объёма крови. В рекомендациях такое вмешательство считается разумным (низкий класс доказательности), а другие профессиональные рекомендации оценивают данные как недостаточные для категорического «за» или «против». На практике оно остаётся основой лечения и помогает примерно 70 % больных.

• Давление повышают норадреналином или фенилэфрином; вазопрессин избегают из-за риска гипонатриемии.
• Универсального целевого давления нет. Давление повышают ступенчато, обычно на 10–20 % от исходного или до среднего АД около 120 мм рт. ст., пока дефицит не регрессирует. По российским рекомендациям — систолическое давление 150–200 мм рт. ст., среднее 90–120 мм рт. ст., не выше 135 мм рт. ст.
• Обязательное условие — аневризма выключена. При невыключенной аневризме повышать давление нельзя из-за риска повторного разрыва.
• Контролируют сердечную функцию, водный баланс, электролиты. При сниженной сократимости миокарда добавляют инотропы: добутамин или милринон.
• Если дефицит регрессировал, давление снижают медленно, ступенями, наблюдая за повторением симптомов.

Вторая ступень: оптимизация

Одновременно ищут и устраняют факторы, ухудшающие кислородную доставку: анемию, гипоксию, лихорадку, гипонатриемию, гипергликемию. Конкретный порог переливания эритроцитов выше 7 г/дл доказательно не обоснован.

Третья ступень: эндоваскулярное лечение

Показана при сохраняющемся дефиците несмотря на индуцированную гипертензию, а также когда повышение давления невозможно (аневризма не выключена, сердечная недостаточность).

Внутриартериальные вазодилататоры. Применяют верапамил, никардипин, милринон, где доступно — нимодипин. Они достигают дистальных сосудов, недоступных баллону. Эффект часто временный, поэтому процедуры иногда повторяют. Предпочтительно болюсное введение под контролем ангиографии, а не постоянная инфузия; для введения достаточно катетера в шейном отделе артерии, внутричерепной микрокатетер резервируют для тяжёлых случаев. Риски: системная гипотония и повышение внутричерепного давления. По российским рекомендациям, никардипин 10–20 мг или верапамил 20–40 мг вводят около часа. Папаверин не применяют из-за нейротоксичности.

Баллонная ангиопластика. Показана при тяжёлом, фокальном, не отвечающем на лечение спазме проксимальных артерий (внутренняя сонная, M1 средней мозговой, базилярная). Эффект более стойкий, чем у вазодилататоров. Риск — разрыв сосуда: редок, но чаще смертелен. Диффузный спазм комбинируют с внутриартериальным введением препаратов.

Люмбальный дренаж и удаление крови из цистерн

Выведение ликвора с кровью через поясничный дренаж снижает нагрузку продуктами распада крови на сосуды. В крупном рандомизированном исследовании раннее наружное люмбальное дренирование (около 5 мл/ч) уменьшило число вторичных инфарктов и неблагоприятных исходов через 6 месяцев (число больных, которых нужно лечить для одного благоприятного исхода, около 8) без роста числа инфекций и потребности в шунтировании. Оговорки существенны: около 70 % участников имели ещё и наружный вентрикулярный дренаж, поэтому сравнения «люмбальный дренаж против только НВД» нет. Статус метода в действующих рекомендациях неясен; в ряде центров его применяют как часть стандартного ведения. Методику выбирает команда с учётом гидроцефалии и риска вклинения (см. External Ventricular Drainage).

Прочие меры

Оптимизация гемоглобина и сердечного выброса, у части больных — продолжительная внутриартериальная инфузия вазодилататоров в условиях реанимации (метод с низким уровнем доказательности и риском роста потребности в вазопрессорах).

Препараты и дозы: сводка

Препарат	Назначение	Доза и путь	Примечание
Нимодипин	профилактика ОЦИ	60 мг внутрь или через зонд каждые 4 ч, 21 сутки	при гипотонии — 30 мг каждые 2 ч; внутривенно для профилактики не рекомендован
Норадреналин, фенилэфрин	индуцированная гипертензия	титрование до эффекта, ступенчатое повышение АД	только при выключенной аневризме; вазопрессин избегают
Добутамин, милринон	инотропная поддержка	титрование по сердечному выбросу	при сниженной сократимости; милринон снижает АД
Никардипин	внутриартериальный вазодилататор	10–20 мг в течение около часа	по российским рекомендациям; контроль АД и ВЧД
Верапамил	внутриартериальный вазодилататор	20–40 мг в течение около часа	альтернатива никардипину
Папаверин	—	не применять	нейротоксичность

Профилактика

Профилактика — наиболее доказанная часть ведения. Два пункта действительно работают, остальное — нет.

Нимодипин

Единственный препарат, улучшающий исход после САК. Дозировка: 60 мг внутрь каждые 4 часа (360 мг в сутки) в течение 21 суток, начиная как можно раньше (в течение первых суток-четырёх после кровоизлияния). Препарат снижает риск неблагоприятного исхода примерно на треть, уменьшает инвалидизацию и, вероятно, смертность. Механизм остаётся предметом обсуждения: нимодипин не снимает вазоспазм на ангиограмме, а действует, по-видимому, через нейропротективные эффекты и влияние на микроциркуляцию. Подробнее о классе — Dihydropyridine Calcium Channel Blockers.

Артериальная гипотония на нимодипине — частая проблема, потому что препарат снижает давление, а ишемическому мозгу давление нужно. Порядок действий:

1. Сохранить полную дозу, если это возможно: перерывы в приёме связаны с более частой ОЦИ.
2. Скорректировать объём циркулирующей крови и при необходимости применить вазопрессор (норадреналин, фенилэфрин).
3. Если гипотония сохраняется, на практике переходят на 30 мг каждые 2 часа — суммарная доза та же, а пик концентрации ниже; это принятая тактика, закреплённая в инструкциях, но не строго доказанная.
4. Временно прекращать препарат стоит лишь при выраженной нестабильности гемодинамики.

Препарат даётся только внутрь или через зонд. Данных для внутривенного или внутриартериального введения с целью профилактики недостаточно. При тяжёлой печёночной недостаточности дозу снижают.

Эуволемия

Рекомендуется поддерживать нормальный объём циркулирующей крови: избегать как гиповолемии, так и гиперволемии. Гиперволемия ухудшает исход и увеличивает число осложнений (отёк лёгких, сердечная недостаточность). Практически это значит: адекватная инфузия изотоническим раствором, учёт водного баланса, контроль натрия и недопущение потери натрия.

Что не рекомендуется

• Статины — уменьшают ангиографический спазм, но не влияют на ОЦИ и смертность.
• Внутривенный сульфат магния — не улучшает исходы; профессиональные рекомендации против рутинного использования.
• Антагонисты эндотелина (клазосентан) — снижают ангиографический спазм и потребность в «спасательной» терапии, но не улучшают функциональный исход и не снижают смертность, а частота лёгочных осложнений, гипотонии и анемии выше. Американские и неврореанимационные рекомендации против их применения; препарат одобрен в Японии, в России не применяется.
• Профилактическая гемодинамическая «аугментация», гиперволемия, режим «3H» (гипертензия, гиперволемия, гемодилюция) — не показаны.
• Профилактическая ангиопластика — пользы нет, есть риск разрыва сосуда.
• Антифибринолитики — пользы для исхода нет.

Ещё одно правило из практики: профилактика ОЦИ начинается раньше первых симптомов — с поддержания нормального натрия, температуры тела, гликемии и гемоглобина и избегания гипотонии, гипоксии и лишних нагрузок на сердечно-сосудистую систему.

Исходы и прогноз

Исход ОЦИ определяется объёмом и локализацией инфаркта и скоростью, с которой удалось восстановить перфузию. Если очаг сформировался, он сам по себе становится независимым предиктором неблагоприятного исхода: именно отсроченные инфаркты объясняют заметную долю инвалидизации и смерти у больных, переживших разрыв аневризмы и операцию. Когда дефицит удалось обратить в течение часов, исход существенно лучше, чем при длительной, но не распознанной ишемии, поэтому цена задержки — потеря функции.

Выжившие больные нередко имеют не только двигательные и речевые нарушения, но и когнитивные (внимание, память, исполнительные функции), эмоциональные расстройства и стойкую утомляемость, которые мешают возвращению к работе, даже когда очаговой симптоматики почти нет. Это определяет потребность в нейропсихологической оценке и реабилитации после выписки; её сроки и объём определяет мультидисциплинарная команда.

Алгоритм ведения больного с подозрением на ОЦИ

1. 1

   Зафиксировать время появления нового дефицита или падения сознания; сравнить с предыдущим осмотром.

2. 2

   Оценить гемодинамику и оксигенацию, измерить натрий, глюкозу, температуру, гемоглобин; устранить отклонения.

3. 3

   Выполнить КТ головы: исключить гидроцефалию, повторное кровотечение, послеоперационные осложнения, отёк; при гидроцефалии — вентрикулярный дренаж.

4. 4

   Исключить судороги (ЭЭГ), инфекцию и седацию как причину.

5. 5

   Подтвердить гипоперфузию: КТ-ангиография и КТ-перфузия, допплерография; при невозможности осмотра — непрерывная ЭЭГ или мониторинг PbtO₂.

6. 6

   Убедиться, что аневризма выключена, и обеспечить эуволемию.

7. 7

   Начать индуцированную гипертензию норадреналином или фенилэфрином, повышая давление ступенями; оценивать неврологический статус после каждого шага.

8. 8

   Добавить инотроп (добутамин, милринон) при сниженной сократимости; продолжить нимодипин в максимально возможной дозе.

9. 9

   Если дефицит сохраняется — ангиография с внутриартериальным введением вазодилататора; при тяжёлом проксимальном спазме — баллонная ангиопластика.

10. 10

    После регресса дефицита снижать давление медленно, продолжая наблюдение; курс нимодипина довести до 21 суток.

Клинические ситуации

Больной с САК, выключенной аневризмой, на 6 сутки стал вялым. Это типичное окно ОЦИ, но сначала КТ (гидроцефалия, перевязка) и анализы (гипонатриемия). Если причина не найдена — допплерография, КТ-перфузия и ступенчатая гипертензия.

Больная в коме, осмотр невозможен. Ориентируются на допплерографию, КТ-перфузию, непрерывную ЭЭГ и PbtO₂. Падение кислорода в ткани или ЭЭГ-предвестники — основание искать причину и усиливать гемодинамическую поддержку.

Аневризма не выключена, но есть ОЦИ. Повышать давление нельзя. Приоритет — выключить аневризму; до этого — эуволемия, нимодипин и обсуждение эндоваскулярных вазодилататоров.

Давление на нимодипине падает. Вместо отмены препарата — волемическая коррекция и вазопрессор, затем 30 мг через 2 часа.

Тяжёлый спазм на ангиографии у больного без симптомов. Это не ОЦИ. Показаны наблюдение и профилактика; агрессивное лечение «по снимку» не доказало пользы.

Типичные ошибки

• Принимать ухудшение за ОЦИ, не исключив гидроцефалию, повторное кровотечение, гипонатриемию и судороги.
• Лечить допплерографические цифры, а не больного, и считать «нормальную» скорость доказательством отсутствия ишемии (чувствительность метода для ОЦИ невысока).
• Отменять нимодипин при каждой гипотонии, а не корригировать давление.
• Давать профилактически магний, статины, «3H», гиперволемию — доказанной пользы нет.
• Повышать давление до выключения аневризмы.
• Использовать вазопрессин для подъёма давления (гипонатриемия).
• Вводить папаверин внутриартериально.
• Откладывать ангиографию при неэффективной гипертензии, ожидая «ещё немного».
• Забывать о периоде 14–21 суток: прекращение наблюдения и нимодипина раньше срока.