Болезнь Крона у детей

Определение

Болезнь Крона — хроническое рецидивирующее трансмуральное гранулематозное воспалительное заболевание ЖКТ, характеризующееся сегментарным («прерывистым») поражением с чередованием изменённых и интактных участков кишки, склонностью к формированию стриктур и свищей. В отличие от язвенного колита, поражение может затрагивать любой отдел ЖКТ от полости рта до ануса, а трансмуральный характер воспаления (в противовес ограниченному слизистой оболочкой при язвенном колите) лежит в основе принципиальных клинических отличий — риска стриктурообразования и формирования свищей, отсутствующих при изолированном поражении слизистой.

Эпидемиология

Заболеваемость болезнью Крона у детей растёт, особенно в индустриально развитых странах; пик манифестации приходится на подростковый возраст, хотя очень ранние формы (до 6 лет) также встречаются и требуют исключения моногенных причин (см. Inflammatory Bowel Disease in Children — VEO-IBD). В США стандартизированная распространённость болезни Крона у лиц <20 лет составляет 71 на 100 000 (против 44 на 100 000 при язвенном колите) — болезнь Крона систематически преобладает над язвенным колитом в педиатрической популяции и чаще встречается у мальчиков (обратное соотношение по сравнению со взрослой популяцией, где по ряду локализаций распределение более равномерно). Заболеваемость варьирует по этнической принадлежности (максимальна у лиц европеоидной расы) и географически — максимальна на северо-востоке США; общая заболеваемость ВЗК в США/Канаде ~10 на 100 000 детей в год, с наиболее быстрым ростом именно в самой ранней возрастной группе (0–5 лет).

Этиология и патогенез

См. общие механизмы в Inflammatory Bowel Disease in Children. Специфично для болезни Крона: преобладание Th1/Th17-опосредованного трансмурального воспаления, ассоциация с полиморфизмами гена NOD2/CARD15, кодирующего внутриклеточный рецептор врождённого иммунитета, распознающий мурамилдипептид клеточной стенки бактерий (нарушение распознавания бактериальных пептидогликанов врождённым иммунитетом); носительство патогенных вариантов предрасполагает к хроническому дисрегулируемому воспалению именно в терминальном отделе подвздошной кишки — характерной локализации поражения при болезни Крона. NOD2 — лишь один из более чем 200 генетических локусов, ассоциированных с ВЗК по данным полногеномных исследований, ни один из которых по отдельности не обладает высокой прогностической ценностью — генетическое тестирование единичных генов (за исключением прицельного поиска моногенных причин при очень раннем дебюте) не используется в рутинной клинической диагностике болезни Крона. Формирование неказеозных эпителиоидноклеточных гранулём как гистологического маркера (выявляются не у всех пациентов). Трансмуральный характер воспаления — ключевое патогенетическое отличие от язвенного колита, где процесс ограничен слизистой оболочкой: именно вовлечение всех слоёв кишечной стенки объясняет склонность болезни Крона к формированию стриктур (фиброзирование в исходе хронического трансмурального воспаления) и свищей (пенетрация воспалительного процесса через серозную оболочку с формированием патологических соустий с соседними органами или кожей) — осложнений, нехарактерных для язвенного колита при его типичном течении.

Классификация (Парижская классификация)

По локализации: L1 — терминальный илеит ± ограниченное поражение слепой кишки; L2 — колит; L3 — илеоколит; L4 — поражение верхних отделов ЖКТ (добавляется к L1–L3 при наличии).

По форме: B1 — воспалительная (нестенозирующая, непенетрирующая); B2 — стенозирующая; B3 — пенетрирующая (свищи, абсцессы); с указанием наличия/отсутствия перианального поражения (p). Фенотип по Парижской классификации на момент диагностики имеет прогностическое значение: осложнённые формы (B2/B3) на старте заболевания ассоциированы с более высоким риском последующей хирургии и служат одним из оснований для ранней биологической терапии, а не последовательной ступенчатой эскалации (см. Лечение).

По влиянию на рост: G0 — без задержки роста, G1 — с задержкой роста — уникальный для педиатрической классификации параметр.

Клиническая картина

Боль в животе (чаще в правой подвздошной области при илеоцекальной локализации), хроническая диарея (кровь в стуле реже, чем при язвенном колите, но возможна при колонической локализации), потеря массы тела, задержка роста — нередко единственное проявление на протяжении месяцев до появления явных кишечных симптомов, специфичное именно для болезни Крона (при язвенном колите развивается позже и менее выражено — см. Ulcerative Colitis in Children) ввиду трансмурального характера воспаления и системного действия провоспалительных цитокинов на ось СТГ–ИФР-1. Перианальные проявления: свищи, абсцессы, анальные трещины — специфичный маркер, иногда предшествующий кишечным симптомам; при этом значимая доля перианального поражения протекает субклинически (см. Лечение — данные МРТ-скрининга), что обосновывает целенаправленный поиск даже при нормальном осмотре у детей с факторами риска. Внекишечные проявления — см. Inflammatory Bowel Disease in Children. При поражении верхних отделов ЖКТ — афтозный стоматит, дисфагия, эпигастральная боль.

Диагностика

Илеоколоноскопия с биопсией (сегментарное поражение, афтозные и линейные язвы, «булыжная мостовая», возможны неказеозные гранулёмы при гистологии — выявляются не у всех пациентов и их отсутствие не исключает диагноз), ЭГДС (поражение верхних отделов ЖКТ у части пациентов, обязательна при первичном обследовании независимо от наличия симптомов со стороны верхних отделов ЖКТ по актуальным педиатрическим протоколам Porto), МР-энтерография (обязательна для оценки тонкой кишки, недоступной колоноскопии, выявления стриктур/свищей/абсцессов, без лучевой нагрузки в отличие от КТ-энтерографии — предпочтительна у детей ввиду необходимости повторных исследований на протяжении болезни), фекальный кальпротектин, лабораторные маркеры воспаления и дефицитных состояний (железо, витамин B12 — при поражении подвздошной кишки, витамин D, цинк — см. Дефицитные состояния на момент диагностики). При подозрении на перианальное поражение — прицельная МРТ таза с контрастированием (см. Лечение) даже при нормальном осмотре, учитывая частоту субклинического вовлечения.

PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) — 11 пунктов в трёх доменах, диапазон 0–100:

Домен	Показатель	Баллы (0/5/10)
Анамнез	Боль в животе	Нет / лёгкая / умеренная-тяжёлая
Анамнез	Стул в сутки	0–1 жидкий без крови / до 2 полуоформленных с примесью крови или 2–5 жидких / явное кровотечение, ≥6 жидких стула или ночная диарея
Анамнез	Самочувствие/функционирование	Без ограничений / эпизодические затруднения / частые ограничения
Лабораторно	Гематокрит (по полу/возрасту)	0 / 2,5 / 5
Лабораторно	СОЭ	<20=0; 20–50=2,5; >50=5
Лабораторно	Альбумин	≥3,5 г/дл=0; 3,1–3,4=5; ≤3,0=10
Осмотр	Масса тела	Прибавка/стабильна=0; потеря 1–9%=5; потеря ≥10%=10
Осмотр	Рост/скорость роста	По степени замедления: 0/5/10
Осмотр	Живот	Без болезненности/образования=0; болезненность/образование=5; болезненность+защитное напряжение или чёткое образование=10
Осмотр	Перианальная область	Нет/бахромки=0; 1–2 индолентных свища/абсцесс=5; активный свищ/абсцесс/болезненность=10
Осмотр	Внекишечные проявления	Нет=0; одно=5; ≥двух=10

Наиболее валидированные пороги (Turner et al.): ремиссия <10 (или <7,5 без учёта роста), лёгкая 10–27,5, среднетяжёлая 30–37,5, тяжёлая 40–100; ответ = снижение >12,5 балла. Взвешенный wPCDAI (без наименее чувствительных гематокрита/альбумина/роста, диапазон 0–125) обладает лучшими операционными характеристиками: ремиссия <12,5, лёгкая 12,5–40, среднетяжёлая 40–57,5, тяжёлая >57,5.

Дифференциальная диагностика

Язвенный колит (см. Ulcerative Colitis in Children) — непрерывное поражение только толстой кишки без гранулём; кишечный туберкулёз (в эндемичных регионах — сходная эндоскопическая картина илеоцекальной зоны, требует обязательного исключения перед началом иммуносупрессии ввиду риска диссеминации на её фоне); острый аппендицит при остром илеите; лимфома кишечника; синдром раздражённого кишечника (см. Irritable Bowel Syndrome in Children) при лёгких симптомах без «красных флагов»; иерсиниозный илеит (острый, самоограничивающийся, серологическое подтверждение); целиакия (см. Celiac Disease in Children) при преобладании задержки роста без явных кишечных симптомов — оба заболевания могут сосуществовать; моногенные формы воспалительного поражения кишечника при очень раннем дебюте (см. Inflammatory Bowel Disease in Children — VEO-IBD), особенно при семейном анамнезе или сопутствующем иммунодефиците.

Лечение

Индукция и поддержание ремиссии при болезни Крона

1. 1

   Лёгкая-среднетяжёлая активность, неосложнённый фенотип — → эксклюзивное энтеральное питание 6–8 нед — предпочтительная индукционная терапия у детей (эффективность сопоставима с ГКС, дополнительно улучшает нутритивный статус и рост)

2. 2

   Недоступность/непереносимость эксклюзивного энтерального питания, среднетяжёлая-тяжёлая активность — → системные глюкокортикостероиды коротким курсом для индукции ремиссии

3. 3

   Достигнута ремиссия — → поддерживающая терапия иммуномодулятором (азатиоприн/6-меркаптопурин или метотрексат)

4. 4

   Осложнённый фенотип на момент диагноза (стенозирующий/пенетрирующий), стероид-зависимое/рефрактерное течение, распространённое поражение, выраженная задержка роста — → ранняя биологическая терапия (анти-ФНО — инфликсимаб/адалимумаб) как терапия первой линии, а не резерв после неудачи иммуномодуляторов. Важная оговорка: стандартные инструкционные дозы у детей систематически недостаточны — практика (позиция NASPGHAN 2025 по терапевтическому лекарственному мониторингу) поддерживает более высокое, ориентированное на уровень препарата в крови дозирование, особенно у детей <40 кг и при очень раннем начале ВЗК (<6 лет).

   • Стратификация риска по когорте RISK (913 нелеченых детей на момент включения): модель на основе возраста, расы, локализации поражения и серологии предсказывала осложнённое течение с чувствительностью 66%, специфичностью 63%, отрицательной прогностической ценностью 95%. Ранний анти-ФНО снижал риск пенетрирующих осложнений (ОР 0,30) и развития перианального свища на 82% (94% — у детей с уже существующим перианальным поражением), но не влиял на риск стенозирующих осложнений (ОР 1,13) — профибротическая генная сигнатура маркирует именно ту подгруппу, которая не получает пользы от анти-ФНО и нуждается в ином подходе.
   • Комбинированная терапия (анти-ФНО + иммуномодулятор) против монотерапии: РКИ COMBINE (297 детей) не показало общего значимого различия во времени до неудачи терапии, но эффект оказался принципиально разным по препарату — при адалимумабе комбинация снижала неудачу терапии почти вдвое (ОР 0,40), тогда как при инфликсимабе преимущества не было (ОР 0,93) — по-видимому, «эффект потолка» при уже оптимизированном по уровню в крови инфликсимабе. Частота образования антител против инфликсимаба снижалась с 47% (монотерапия) до 34% (комбинация), против адалимумаба — с 34% до 15%; при этом позитивность по антителам предсказывала неудачу терапии для адалимумаба (64% против 36%), но не для инфликсимаба (44% против 39%) — что и объясняет разницу клинического эффекта комбинации между препаратами. Проактивный ТЛМ (см. [Inflammatory Bowel Disease in Children](/entity/inflammatory-bowel-disease-in-children)) нивелирует дополнительную пользу от иммуномодулятора независимо от препарата.
   • Инфликсимаб в/в: индукция 5 мг/кг на 0, 2, 6 нед, поддержка 5 мг/кг каждые 8 нед; эскалация — до 10 мг/кг и/или сокращение интервала до 4 нед. Для оптимизации NASPGHAN поддерживает старт с >8 мг/кг (>10 мг/кг при гипоальбуминемии); у детей <40 кг предпочтительнее дозирование 200 мг/м², а не по массе тела. Целевой остаточный уровень к 14-й неделе — >7 мкг/мл.
   • Адалимумаб п/к: индукция 2,4 мг/кг (макс. 160 мг) на 0-й нед, затем 1,2 мг/кг (макс. 80 мг) на 2-й нед; поддержка 0,6 мг/кг (макс. 40 мг) каждые 2 нед, при необходимости — эскалация до еженедельного введения. Целевой остаточный уровень к 14-й неделе — >12 мкг/мл.
   • Потеря ответа/непереносимость анти-ФНО→переключение на ведолизумаб (вне инструкции у детей: 300 мг в/в на 0, 2, 6 нед, далее каждые 8 нед у детей ≥30 кг; 200 мг/м² у детей <30 кг) или устекинумаб (индукция в/в по весу: 10–25 кг — 10 мг/кг, >25–55 кг — 260 мг, >55–85 кг — 390 мг, >85 кг — 520 мг; поддержка п/к: 10–35 кг — 2,5 мг/кг, >35 кг — 90 мг каждые 8 нед)
5. 5

   Симптомная стриктура с обструкцией, не поддающаяся медикаментозной терапии — → эндоскопическая баллонная дилатация или хирургическая резекция

6. 6

   Абсцесс — → чрескожное или хирургическое дренирование + антибактериальная терапия, затем оптимизация медикаментозной терапии

7. 7

   Перианальные свищи — → комбинация хирургического дренирования (сетоны) и анти-ФНО терапии. Реальные педиатрические данные заживления: когорта GETAID (101 ребёнок на стандартной индукции инфликсимабом) — ответ 52% (прекращение отделяемого и разрешение боли), 42% ответивших потребовали интенсификации дозы в течение первого года; проспективная мультицентровая педиатрическая когорта (85 детей) — заживление свища к 24-й нед у 52%, медианный остаточный уровень инфликсимаба перед 4-й дозой 12,7 мкг/мл у ответивших против 5,4 мкг/мл у неответивших. Позиция NASPGHAN — целевой остаточный уровень инфликсимаба к 14-й нед >16 мкг/мл, поддерживающий >16 мкг/мл (инфликсимаб)/>15 мкг/мл (адалимумаб), при незаживающих свищах — >20 мкг/мл. Значимость самого сетона в дополнение к анти-ФНО остаётся предметом дискуссии: ретроспективная серия показала более низкий 3-месячный рецидив при сетоне+инфликсимабе (44% против 79%), но недавнее мультицентровое исследование с поправкой на тяжесть свища не подтвердило общего преимущества сетона, с возможной пользой ограниченной пациентами с абсцессом. Диагностика перианального поражения: МРТ таза с контрастированием — метод выбора (чувствительность/специфичность у детей до 81%/100%), с описанием по классификации Parks; в проспективном регистре (139 детей) у 19% выявлено субклиническое (МРТ-позитивное, бессимптомное) перианальное поражение при рутинной МРТ на момент диагностики — такие дети имели более высокий относительный риск начала биологической терапии (ОР 1,40 к 6 мес) и быстрее доходили до перианальной операции

8. 8

   Всем — → мониторинг нутритивного статуса, роста, костной плотности; коррекция дефицита железа/витамина B12/D

Костное здоровье

От 10% до 40% детей на момент манифестации ВЗК имеют значимый дефицит костной массы, пиковая костная масса снижена примерно у половины детей с ВЗК. Показатели существенно различаются по методике оценки: в одной когорте (600 детей) при использовании кажущейся минеральной плотности позвонков (BMAD, лучше всего корректирует на задержку роста) сниженная МПК (Z ≤ –2) выявлена лишь у 7%; в другой (72 ребёнка) — у 26,3% при болезни Крона и 14,7% при язвенном колите, причём >30% в обеих группах находились в «серой зоне» (Z от –1,0 до –2,0); в когорте ImproveCareNow патологическая денситометрия (Z ≤ –1) выявлена у 35,5% обследованных. Предикторы — низкий Z-показатель ИМТ, низкий Z-показатель роста, применение глюкокортикостероидов (ОШ 3,42 в продольных данных). Скрининг систематически недоиспользуется: лишь 29,5% детей из группы риска прошли первичную денситометрию. Рекомендация ISCD — денситометрия всего тела (без головы) на момент диагностики с использованием именно Z-показателей, а не Т-показателей (Т-показатели недооценивают плотность у детей с задержкой роста); Z < –2 требует расширенного метаболического обследования, Z < –1 — повторной денситометрии через 6 мес. Терапия первой линии — оптимизация кальция/витамина D и весонесущая физическая активность, бисфосфонаты — только в отдельных случаях.

Послеоперационный рецидив после илеоцекальной резекции

Крупнейшая педиатрическая когорта (122 ребёнка, многоцентровое голландское исследование) даёт следующие показатели: клинический рецидив через 1/5/10 лет — 19%/49%/71%; хирургический рецидив — 2%/12%/22%; тяжёлые послеоперационные осложнения — 10%. Факторы риска: женский пол — для клинического рецидива (ОР 2,1); илеоцекальная локализация (ОР 3,9) и микроскопически позитивный край резекции (ОР 9,6) — для хирургического рецидива. Немедленная послеоперационная терапия снижала и клинический (ОР 0,3), и хирургический (ОР 0,5) рецидив. Клинический отчёт NASPGHAN подтверждает высокую частоту рецидива: клинический рецидив до 55% в первые 1–2 года и 50–73% к 5 годам; эндоскопический рецидив ~50% к 1 году (предшествует клиническому) и до 94% к 10 годам; хирургический рецидив 8–18,5% на 1–2 года и 29–55% к 10 годам.

Профилактическая стратегия по риск-стратификации (ESPGHAN/ECCO/ACG): низкий риск — без профилактики или 5-АСК (при колонической локализации); умеренный риск — тиопурины; высокий риск (распространённое поражение, короткий интервал от диагностики до операции, повторная операция, протяжённый резецированный сегмент, свищевая/перианальная форма, осложнения, курение) — анти-ФНО; эскалация до анти-ФНО при рецидиве на фоне оптимизированной терапии тиопурином. Всем пациентам показана стандартизированная илеоколоноскопия с оценкой по шкале Rutgeerts через ~6 мес после операции — балл ≥i2 служит показанием к началу/эскалации анти-ФНО терапии.

Дефицитные состояния на момент диагностики

Реальные данные по распространённости на момент диагностики (педиатрическая когорта 240 детей с болезнью Крона + систематический обзор 39 исследований): дефицит железа — у 88% (снижается до ~39,5% при последующем наблюдении), анемия по критериям ВОЗ — у 44–74%; дефицит витамина D — у 39% (порог <20 нг/мл; до ~60% при пороге <30 нг/мл — «субоптимальный» уровень); дефицит цинка — у 53% (против 31% при язвенном колите и 19% в контроле) — специфичный для болезни Крона сигнал, обосновывающий ежегодный контроль именно при этой форме ВЗК; дефицит витамина B12, как правило, редок у детей на момент диагностики (в одной недавней когорте — до 22,4%, но с осторожностью ввиду ограничений лабораторного метода), развивается преимущественно при протяжённом поражении/резекции терминального отдела подвздошной кишки. Рекомендация систематического обзора — ежегодный скрининг железа и витамина D у всех детей с ВЗК, ежегодный контроль цинка специфически при болезни Крона; доказательной базы для рутинного скрининга прочих микронутриентов недостаточно.

Осложнения

Стриктуры с кишечной непроходимостью, свищи (энтеро-энтеральные, энтеро-кожные, перианальные), абсцессы, задержка роста и полового созревания, остеопороз (см. Костное здоровье выше — при болезни Крона сниженная МПК по разным когортам выявляется у 26,3% детей, что выше, чем при язвенном колите), повышенный риск аденокарциномы тонкой/толстой кишки при длительном течении, дефицит витамина B12 при протяжённом поражении/резекции подвздошной кишки (типичное осложнение именно для болезни Крона ввиду частого илеального поражения — в отличие от язвенного колита, где илеальная функция сохранна за исключением ретроградного илеита). Синдром короткой кишки — редкое, но тяжёлое осложнение при повторных резекциях протяжённых сегментов тонкой кишки на фоне рецидивирующего стенозирующего течения (см. Malabsorption Syndrome по общим принципам ведения).

Мониторинг активности заболевания

Индекс PCDAI (см. таблицу выше) и его взвешенный вариант wPCDAI — основной инструмент количественной оценки активности при динамическом наблюдении, наряду с фекальным кальпротектином и целевыми показателями терапевтического лекарственного мониторинга биологиков (см. Inflammatory Bowel Disease in Children). Клиническая ремиссия, определяемая только по индексу активности, не эквивалентна эндоскопическому или гистологическому заживлению слизистой — при отсутствии эндоскопического контроля субклиническая активность воспаления может персистировать, что особенно значимо для послеоперационного наблюдения (см. Послеоперационный рецидив), где эндоскопический рецидив систематически опережает клинический.

Прогноз

Течение хроническое, рецидивирующее, с чередованием обострений и ремиссий; при ранней агрессивной терапии биологическими препаратами у пациентов группы высокого риска удаётся значимо снизить частоту хирургических вмешательств и улучшить показатели роста по сравнению с исторической тактикой «step-up». Частота хирургической резекции у детей значимо снизилась параллельно с расширением применения анти-ФНО терапии: в британской когорте распространённость анти-ФНО выросла с ~5% (2007) до 27% (2017), при этом частота резекций при болезни Крона снизилась с ~9% до ~2% — распространённость анти-ФНО оказалась единственным значимым предиктором этого снижения.

Реальные данные по росту: РКИ TISKids (100 детей с впервые выявленной среднетяжёлой-тяжёлой болезнью Крона, рандомизация на стартовый инфликсимаб против традиционной индукции EEN/преднизолон, оба с поддержкой азатиоприном) показало улучшение Z-показателя роста по возрасту при стартовом инфликсимабе (с −0,07 исходно до +0,02 к 52-й нед) против значимого ухудшения при традиционной терапии (с −0,53 до −0,66) — прямое доказательство, что выбор индукционной терапии напрямую определяет ростовой исход, а не только контроль симптомов. Клиническая ремиссия без эскалации терапии к 52-й нед достигнута у 41% на инфликсимабе против 15% в традиционной группе. Однако 5-летнее наблюдение той же когорты показало, что стойкая безмедикаментозная ремиссия остаётся редкой в обеих группах (6% против 2%), и ~88% детей потребовалась дополнительная терапия — то есть единственный курс индукционной терапии не даёт долгосрочного «излечения»; при этом стартовый инфликсимаб значимо отсрочивал время до (повторного) начала биологической терапии (медиана 65 против 31 нед) — практический вывод в пользу раннего и поддерживаемого анти-ФНО, а не разового индукционного курса.

Профилактика

Специфической первичной профилактики не существует, хотя эпидемиологические данные о факторах риска раннего возраста (антибиотики, грудное вскармливание, диета — см. Inflammatory Bowel Disease in Children) применимы и к болезни Крона как к одной из двух основных форм ВЗК. Вторичная профилактика — регулярный эндоскопический и лабораторный мониторинг активности, контроль нутритивного статуса и роста; после илеоцекальной резекции — обязательная стандартизированная илеоколоноскопия по шкале Rutgeerts около 6 мес после операции для своевременной эскалации терапии до развития клинического рецидива, поскольку эндоскопический рецидив систематически опережает клинический (см. Послеоперационный рецидив). Ежегодный лабораторный скрининг дефицитных состояний (железо, витамин D для всех детей с ВЗК; дополнительно цинк специфически при болезни Крона — см. Дефицитные состояния) — рутинный компонент долгосрочного наблюдения, а не реакция на уже развившиеся клинические проявления дефицита.

Мониторинг «лечение до цели» (см. также Inflammatory Bowel Disease in Children) — фекальный кальпротектин с целевым порогом <250 мкг/г для менее строгой эндоскопической цели или <100–150 мкг/г при стремлении к глубокому/гистологическому заживлению, терапевтический лекарственный мониторинг остаточных концентраций биологика каждые 6–12 мес в поддерживающую фазу и дополнительно при активном заболевании (реактивный ТЛМ) — единый принцип ведения для всей группы ВЗК, включая болезнь Крона.