Подход к детям с гипербилирубинемией

Определение

Гипербилирубинемия — повышение общего билирубина сыворотки крови сверх нормальных значений, клинически проявляющееся желтухой (жёлтым окрашиванием кожи и склер), которая становится видимой при уровне общего билирубина обычно более 34–51 мкмоль/л (2–3 мг/дл). У новорождённых гипербилирубинемия — чрезвычайно частая находка и в большинстве случаев доброкачественная (физиологическая), тогда как у детей старшего возраста повышение билирубина практически всегда патологическое и требует целенаправленного поиска причины. Ключевое клиническое разграничение проводится по фракции билирубина: неконъюгированная (непрямая) гипербилирубинемия у новорождённых может быть физиологической или патологической, тогда как конъюгированная (прямая, холестатическая) гипербилирубинемия патологична всегда, в любом возрасте.

Эпидемиология

• Клинически видимая желтуха развивается более чем у 60% доношенных и у ещё большей доли недоношенных новорождённых в первую неделю жизни — одно из самых частых состояний в педиатрии.
• Тяжёлая гипербилирубинемия, требующая интенсивной фототерапии или обменного переливания, встречается значительно реже, но остаётся значимой причиной повторной госпитализации новорождённых после выписки из роддома.
• Билиарная атрезия — редка (порядка 1 случая на 8 000–19 000 живорождений в разных популяциях), но составляет 25–40% всех случаев неонатального холестаза и является ведущим показанием к трансплантации печени в детском возрасте.

Этиология и факторы риска

Неконъюгированная (непрямая) гипербилирубинемия

Вследствие гиперпродукции билирубина (гемолиз эритроцитов при гемолитической болезни плода и новорождённого, мембранопатиях, ферментопатиях, гемоглобинопатиях, лекарственном гемолизе; обширные кровоизлияния; полицитемия) либо нарушения конъюгации (желтуха грудного молока и желтуха грудного вскармливания, гипотиреоз, синдром Жильбера, синдром Криглера–Найяра), а также при внутриутробных инфекциях и сепсисе.

Дефицит Г6ФД заслуживает отдельного внимания как одна из важнейших причин опасной гипербилирубинемии, ведущей к ядерной желтухе, в мире в целом:

• Х-сцепленная рецессивная энзимопатия, снижающая защиту эритроцитов от окислительного стресса; у большинства заболевших детей отсутствует положительный семейный анамнез, что затрудняет выявление.
• Наиболее частая в мире энзимопатия человека, поражающая >400 млн человек, с глобальной распространённостью около 4,9% и выраженной географической вариабельностью (наиболее высокая — в Африке южнее Сахары, на Ближнем Востоке, в Средиземноморье, на Аравийском полуострове, в Юго-Восточной Азии); среди афроамериканцев дефицитом страдают около 13% мужчин и около 4% женщин.
• По классическим данным, примерно треть новорождённых мальчиков с неонатальной желтухой имеют дефицит Г6ФД; в одном американском регистре ядерной желтухи на пациентов с дефицитом Г6ФД пришлось 22% случаев.
• Механистически желтуха при дефиците Г6ФД в меньшей степени обусловлена явным гемолизом и в большей — нарушением конъюгации/клиренса билирубина; сочетанное наследование варианта промотора гена UGT1A1 (синдром Жильбера) существенно повышает риск, что объясняет возможность резкого подъёма общего билирубина при минимальных лабораторных признаках гемолиза.
• Определение активности Г6ФД во время/сразу после гемолитического эпизода или после обменного переливания может дать ложнонормальный результат — при сильном клиническом подозрении и нормальном результате исследование повторяют не ранее чем через 3 месяца.

Конъюгированная (прямая, холестатическая) гипербилирубинемия

Всегда патологическая, чаще всего обусловлена холестазом вследствие внепечёночной патологии желчевыводящих протоков (атрезия/кисты внепечёночных жёлчных протоков) или заболеваний печени (неонатальный гепатит, синдром Алажилля, семейный внутрипечёночный холестаз, синдром застоя жёлчи при муковисцидозе, билиарный сладж, неонатальный склерозирующий холангит), а также нарушений обмена веществ (галактоземия, дефицит α1-антитрипсина, тирозинемия).

Причины по возрасту у детей старшего возраста

У детей старшего возраста и подростков причины гипербилирубинемии также разделяются на связанные с повышением непрямого билирубина (мембранопатии, ферментопатии, гемоглобинопатии, нарушения конъюгации, иммунный/лекарственный гемолиз) и прямого билирубина (билиарная обструкция, гепатоцеллюлярное повреждение).

Патогенез

Метаболизм билирубина проходит несколько этапов:

1. Эритроциты разрушаются в ретикулоэндотелиальной системе (селезёнка, тканевые макрофаги, печень) с образованием гема и глобина; гем далее расщепляется на железо и билирубин.
2. Неконъюгированный (непрямой) билирубин нерастворим в воде и транспортируется к печени в связанном с альбумином виде.
3. В печени фермент уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза (УДФ-ГТ, UGT1A1) конъюгирует билирубин с глюкуроновой кислотой, превращая его в водорастворимую (прямую) форму.
4. Конъюгированный билирубин экскретируется из печени в жёлчь и далее в кишечник, где часть превращается в уробилиноген (частично реабсорбируется в портальную систему и выводится почками, частично превращается в стеркобилин и выводится с калом, придавая ему нормальную окраску).

В норме уровень неконъюгированного билирубина остаётся низким, но неонатальная гипербилирубинемия развивается вследствие сочетания физиологических факторов: повышенной скорости образования билирубина у новорождённых (более высокий гематокрит, более короткая продолжительность жизни эритроцитов) при одновременно незрелой активности УДФ-ГТ и повышенной энтерогепатической циркуляции билирубина (незрелая кишечная флора, более активный обратный гидролиз конъюгированного билирубина в кишечнике). Когда скорость образования билирубина превышает конъюгирующую способность печени, развивается неконъюгированная гипербилирубинемия. Когда, напротив, нарушается экскреция уже конъюгированного билирубина (внутри- или внепечёночный холестаз), в кровоток попадает водорастворимый прямой билирубин — конъюгированная (холестатическая) гипербилирубинемия, клинически проявляющаяся тёмной мочой и обесцвеченным (ахоличным) калом, поскольку прямой билирубин не достигает кишечника в норме.

Неконъюгированный билирубин в высоких концентрациях, особенно в несвязанной с альбумином (свободной) форме, липофилен и способен проникать через гематоэнцефалический барьер, избирательно накапливаясь в базальных ганглиях (в первую очередь в бледном шаре) и стволе мозга, вызывая острую и хроническую билирубиновую энцефалопатию (ядерную желтуху).

УвеличитьThe metabolism of bilirubin — production, hepatic conjugation, and biliary excretion Источник: Roome C. Jaundice. Clinical Guide to Paediatrics. 2022, Chapter 5.5.

Классификация

По времени появления и характеру течения у новорождённых — физиологическая и патологическая желтуха:

Признак	Физиологическая желтуха
Начало	После 24 часов жизни
Пик интенсивности	3–4-е сутки
Гепатоспленомегалия, тёмная моча, ахоличный кал	Отсутствуют
Почасовой прирост общего билирубина	<3,4 мкмоль/л (суточный <85,5 мкмоль/л)
Доля прямого билирубина	Не более 15–20% от общего
Гемоглобин/гематокрит	Без патологических изменений
Угасание	К 7–10-м суткам жизни

Появление желтухи в первые 24 часа жизни всегда патологическое и требует немедленного обследования — с высокой вероятностью указывает на гемолитический процесс.

Категории клинически значимой гипербилирубинемии (по Olusanya и соавт.): значимая (общий билирубин сыворотки обычно ≥12 мг/дл), тяжёлая (≥20 мг/дл или ранние признаки энцефалопатии), экстремальная (≥25 мг/дл), опасная/критическая (≥30 мг/дл). Заболеваемость ядерной желтухой (керниктерусом) в развитых странах составляет порядка 0,2–2,7 на 100 000 живорождённых.

Дифференциально-диагностический алгоритм по времени появления желтухи (первые 24 ч — как правило патология/гемолиз; 24–72 ч — типичное окно физиологической желтухи; после 2–3 недель — обязательное фракционирование билирубина):

УвеличитьDiagnostic algorithm for the presentation of neonatal jaundice by time of onset Источник: Puddifoot R. Neonatal Jaundice. Clinical Guide to Paediatrics. 2022, Chapter 11.1.

Клиническая картина

• Основное проявление — желтушное окрашивание кожи и склер, распространяющееся краниокаудально по мере нарастания уровня билирубина (классическое клиническое правило Крамера, применимое лишь ориентировочно и не заменяющее лабораторное определение уровня билирубина).
• При неконъюгированной гипербилирубинемии моча и стул сохраняют нормальную окраску; при конъюгированной — характерны тёмная моча и обесцвеченный (ахоличный, светлый/сероватый) стул, что служит важным клиническим сигналом холестаза, требующим немедленного лабораторного подтверждения.
• Клиническая оценка выраженности желтухи «на глаз» (в том числе по классическому правилу Крамера) обладает известными ограничениями точности, особенно у детей с более тёмной кожей, у которых визуальная оценка систематически занижает истинный уровень билирубина — это одна из причин, по которой современные протоколы настаивают на объективном (транскутанном или сывороточном) определении билирубина у каждого новорождённого перед выпиской, а не на изолированной визуальной оценке медицинским персоналом или родителями.

Острая билирубиновая энцефалопатия развивается стадийно:

Фаза	Проявления
Ранняя	Летаргия, гипотония, слабое сосание
Промежуточная	Умеренная гипертония (в т.ч. ретроколлис/опистотонус), раздражительность, высокотональный крик
Продвинутая	Выраженная гипертония, апноэ, судороги, кома — повреждение часто уже необратимо

Хроническая форма (собственно ядерная желтуха) проявляется атетоидным церебральным параличом, нейросенсорной тугоухостью (в первую очередь высокочастотной), параличом взора вверх и дисплазией зубной эмали.

Диагностика

Тщательный сбор анамнеза — семейный анамнез (гемолитические заболевания, спленэктомия, желчнокаменная болезнь в молодом возрасте, заболевания печени), течение беременности и родов (резус/групповая несовместимость, инфекции), приём лекарственных препаратов, характер вскармливания.

Лабораторные и инструментальные исследования

• Общий анализ крови с микроскопией мазка (морфология эритроцитов, ретикулоциты), группа крови и резус-фактор матери и ребёнка, кислотно-щелочное состояние, прямая и непрямая проба Кумбса (исключение иммунного гемолиза).
• Биохимический анализ крови: общий билирубин с фракциями (обязательно фракционированный, а не только общий), маркёры холестаза (гамма-глутамилтранспептидаза, холестерин, щелочная фосфатаза, жёлчные кислоты), маркёры цитолиза (АЛТ, АСТ), показатели функции печени (общий белок, альбумин), воспалительные маркёры (СРБ).
• Коагулограмма; серологические исследования при подозрении на внутриутробную инфекцию; при подозрении на наследственную патологию — генетическое тестирование.
• Инструментальная диагностика — УЗИ органов брюшной полости (в первую очередь для оценки жёлчного пузыря и жёлчных протоков), при необходимости — МРТ/МР-холангиография.

Дополнительные тесты при подозрении на гемолиз

• Наследственный сфероцитоз: сфероциты в мазке крови информативны, но отсутствуют примерно у трети новорождённых с этим заболеванием и встречаются также при ABO-несовместимости. Отношение MCHC/MCV >0,36 обладает чувствительностью ~97% и специфичностью >99% для наследственного сфероцитоза. Подтверждающий тест — связывание эозин-5-малеимида (EMA) методом проточной цитометрии; осмотическая резистентность эритроцитов у новорождённых менее надёжна.
• Измерение концентрации CO в конечно-выдыхаемом воздухе (ETCOc) — единственный тест, прямо измеряющий скорость катаболизма гема и продукции билирубина; ETCOc ≥1,8 ppm имеет чувствительность ~90% и специфичность ~83% для гемолиза, однако метод доступен не повсеместно и не имеет консенсусного диагностического порога.
• Чувствительность прямой пробы Кумбса (ПАТ) для прогноза клинически значимой гипербилирубинемии ограничена (12–65%); введение матери анти-D иммуноглобулина (RhIG) может давать ложноположительный результат ПАТ без истинного гемолиза.

Транскутанное определение билирубина

Транскутанное определение билирубина (приборы типа JM/Draeger, BiliChek) — валидный и надёжный скрининговый метод для отбора детей, нуждающихся в лабораторном определении общего билирубина сыворотки, позволяющий сократить число венепункций.

• Корреляция с сывороточным уровнем в целом хорошая (обычно расхождение в пределах 3 мг/дл при TSB <15 мг/дл), однако концентрация меланина кожи влияет на точность: приборы разных типов могут как занижать, так и завышать результат на 1–2,5 мг/дл при более высоком уровне меланина.
• Определение транскутанного или сывороточного билирубина проводится в период 24–48 часов жизни либо перед выпиской, если она происходит раньше.
• Транскутанный метод сохраняет высокую чувствительность как скрининговый инструмент, но обладает вариабельной специфичностью, поэтому положительный результат скрининга всегда требует подтверждения сывороточным определением.
• Точность метода на неприкрытой коже во время фототерапии существенно снижается — измерение на этом фоне следует проводить на участке кожи, защищённом от света (например, под подгузником), либо ориентироваться преимущественно на сывороточные показатели.

Определяющий диагностический принцип: используется именно общий билирубин сыворотки (TSB), сопоставляемый с почасовыми номограммами — фракцию прямого билирубина из общего значения не вычитают. По рекомендациям AAP 2022 г., если доля прямого (конъюгированного) билирубина превышает 50% от общего, показана срочная консультация специалиста, а не простой пересчёт показаний к фототерапии.

Оценка риска тяжёлой неонатальной гипербилирубинемии (AAP 2022)

Пороги начала фототерапии и обменного переливания выражены в клинической рекомендации AAP 2022 г. в виде непрерывных почасовых номограмм (а не единой таблицы фиксированных значений на 24/48/72/96 часах), стратифицированных по гестационному возрасту:

• Кривые для фототерапии без факторов нейротоксичности разделены по каждой неделе гестации от 35 до ≥40 недель.
• Кривые фототерапии при наличии ≥1 фактора нейротоксичности — по группам 35, 36, 37 и ≥38 недель.
• Кривые обменного переливания стратифицированы аналогично (35, 36, 37, ≥38 недель), отдельно для детей без факторов риска и с любым фактором риска/нарастающим на фоне фототерапии уровнем билирубина.
• Все пороги резко нарастают в первые ~3–4 суток жизни, затем выходят на плато (более высокое при большем гестационном возрасте); пороги основаны на экспертном мнении, а не на строгих исходных данных.

Факторы нейротоксичности, переводящие ребёнка в группу более низкого порога вмешательства: гестационный возраст <38 недель, уровень альбумина <3,0 г/дл, изоиммунная гемолитическая болезнь, дефицит Г6ФД или другие гемолитические состояния, сепсис, значимая клиническая нестабильность в предшествующие 24 часа.

Практические ориентиры:

• Порог эскалации помощи — на 2 мг/дл ниже порога обменного переливания — его достижение расценивается как неотложное состояние, требующее уровня оказания помощи ОРИТН, интенсивной фототерапии, в/в регидратации и подготовки к возможному обменному переливанию.
• Соотношение билирубин/альбумин может использоваться как дополнительный (не основной) критерий для решения об обменном переливании: ≥8,0 (≥38 нед без факторов риска), ≥7,2 (≥38 нед с фактором риска, либо 35–37 нед без факторов риска), ≥6,8 (35–37 нед с фактором риска) — однако лучшие сравнительные данные показывают, что соотношение билирубин/альбумин не превосходит по прогностической ценности сам уровень общего билирубина, а непосредственно измеренный несвязанный билирубин может быть более биологически значимым показателем.
• Ребёнок младше 24 часов жизни, достигший порога фототерапии, с высокой вероятностью имеет гемолитическое заболевание и подлежит обязательному обследованию.

Оценка конъюгированной (холестатической) гипербилирубинемии

Согласно совместным рекомендациям NASPGHAN/ESPGHAN (2017), холестатическая желтуха всегда патологична, а доля билиарной атрезии среди её причин достигает 25–40% — своевременное распознавание критически важно.

• Любой ребёнок, у которого желтуха сохраняется после 2 недель жизни (у внешне здоровых детей на грудном вскармливании допустима переоценка в 3 недели при нормальном анамнезе/осмотре), должен пройти определение фракционированного (общего и прямого/конъюгированного) билирубина сыворотки.
• Порог патологии — прямой билирубин >1,0 мг/дл (>17 мкмоль/л) — это отклонение от нормы, требующее незамедлительной оценки и направления к детскому гастроэнтерологу/гепатологу; правило «прямая фракция >20% от общего» более не является обязательным критерием диагностики холестаза и в первые недели жизни может пропускать часть случаев при использовании изолированно от абсолютного порога.
• Минимальный объём обследования на первом уровне оказания помощи: полный анамнез (включая семейный и акушерский), физикальный осмотр, оценка цвета стула, фракционированный билирубин.

При подтверждённом холестазе исследования первого уровня включают: печёночные биохимические показатели (АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза), альбумин, коагулограмма (ПВ/МНО), глюкоза, посевы крови/мочи по клиническим показаниям, УЗИ органов брюшной полости, пересмотр результатов неонатального скрининга (врождённый гипотиреоз, галактоземия, тирозинемия, муковисцидоз), оценка на дефицит α1-антитрипсина — состояния, имитирующие билиарную атрезию (дефицит α1-антитрипсина, муковисцидоз, синдром Алажилля), должны исключаться на раннем этапе.

«Красные флаги», требующие срочного (не дожидаясь завершения полного обследования) направления по поводу подозрения на билиарную атрезию: ахоличный (обесцвеченный) стул; холестаз с высоким уровнем ГГТ без альтернативного объяснения; патологический или не визуализируемый жёлчный пузырь при УЗИ; тяжёлая коагулопатия, не соответствующая степени поражения печени или не корригируемая парентеральным введением витамина K (указывает на гестационную аллоиммунную болезнь печени, метаболическое заболевание или сепсис). Срочность продиктована тем, что исходы операции Касаи (портоэнтеростомии) значительно лучше при её выполнении в раннем возрасте (см. «Лечение») — направление к специалисту не должно ожидать завершения всего диагностического алгоритма.

ГГТ (гамма-глутамилтранспептидаза) как ключевой разграничитель этиологии холестаза: высокая ГГТ сопровождает билиарную атрезию, кисту холедоха, дефицит α1-антитрипсина, муковисцидоз, синдром Алажилля, прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз (ПСВХ) 3-го типа; низкая/нормальная ГГТ характерна для ПСВХ 1, 2, 4–6 типов, дефектов синтеза жёлчных кислот и пангипопитуитаризма. В британской валидационной когорте медиана ГГТ составила 333 Ед/л при атрезии против 135 Ед/л при иных причинах холестаза.

Валидированные композитные шкалы повышают точность триажа: Simple Biliary Atresia Score (учитывает длину жёлчного пузыря, диаметр общего жёлчного протока, перипортальную эхогенность, отношение прямой/общий билирубин и ГГТ) при пороге ≥3 балла достиг чувствительности 97,7%, отрицательной прогностической ценности 98,4% и AUROC 0,874, превзойдя любой отдельный диагностический тест по отдельности; синдром Алажилля был наиболее частой причиной ложноположительных результатов по этой шкале.

Дифференциальная диагностика

У новорождённых: гемолитическая болезнь плода и новорождённого (см. Hemolytic Disease of the Newborn), физиологическая желтуха, желтуха грудного вскармливания (недостаточное потребление молока в первые дни, усиливающее энтерогепатическую циркуляцию) против истинной желтухи грудного молока (более позднее начало, связана с факторами грудного молока, замедляющими конъюгацию, разрешается медленнее), врождённый гипотиреоз, внутриутробные инфекции (см. Congenital TORCH Infections), сепсис новорождённых, галактоземия (см. Galactosemia in Children) и другие наследственные нарушения обмена, синдромы Жильбера и Криглера–Найяра.

При конъюгированной гипербилирубинемии — билиарная атрезия, неонатальный гепатит, синдром Алажилля, дефицит α1-антитрипсина, муковисцидоз с холестазом, киста холедоха, семейный внутрипечёночный холестаз, парентеральное питание как причина холестаза у недоношенных.

У детей старшего возраста — гемолитические анемии, вирусные гепатиты, лекарственное поражение печени, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона.

Лечение

Тактика при гипербилирубинемии в зависимости от фракции и тяжести

1. 1

   Неконъюгированная гипербилирубинемия ниже порога фототерапии — → наблюдение, продолжение/оптимизация грудного вскармливания, контроль динамики уровня билирубина по номограмме с учётом факторов риска и постнатального возраста в часах

2. 2

   Уровень достиг порога фототерапии (по номограмме AAP 2022, стратифицированной по гестационному возрасту и факторам нейротоксичности) — → интенсивная фототерапия (максимальная площадь облучаемой поверхности кожи, узкополосный синий свет ~460–490 нм), продолжение энтерального питания, контроль уровня билирубина в динамике

3. 3

   Уровень достиг порога эскалации (на 2 мг/дл ниже порога обменного переливания) — → перевод на уровень ОРИТН, интенсивная фототерапия, в/в регидратация, подготовка к возможному обменному переливанию

4. 4

   Уровень достиг порога обменного переливания ИЛИ есть признаки промежуточной/продвинутой острой билирубиновой энцефалопатии (гипертония, опистотонус, ретроколлис, высокотональный крик, повторные апноэ) независимо от абсолютного уровня билирубина — → неотложное обменное переливание крови

5. 5

   Подтверждена конъюгированная (холестатическая) гипербилирубинемия (прямой билирубин >1,0 мг/дл) — → немедленное направление к детскому гастроэнтерологу/гепатологу параллельно с диагностическим поиском, не дожидаясь его завершения

   • Подтверждена билиарная атрезия→портоэнтеростомия по Касаи в кратчайшие сроки (см. подраздел ниже); при позднем обращении/неудаче Касаи — трансплантация печени
   • Иная установленная причина холестаза (метаболическая, инфекционная, лекарственная)→этиотропная терапия основного заболевания
6. 6

   Симптоматическая поддержка при холестазе любой этиологии — → дополнительный приём жирорастворимых витаминов (A, D, E, K), смеси на основе среднецепочечных триглицеридов при значимой мальабсорбции жиров; урсодезоксихолевая кислота может рассматриваться, однако эффективность в отношении твёрдых клинических исходов остаётся неопределённой (см. подраздел ниже)

Урсодезоксихолевая кислота при неонатальном холестазе

Кокрейновский систематический обзор 2025 г. (Bolisetty и соавт.) характеризует урсодезоксихолевую кислоту как гидрофильную жёлчную кислоту, вытесняющую гепатотоксичные гидрофобные жёлчные кислоты и оказывающую холеретическое, цитопротективное и противовоспалительное/антиапоптотическое действие, однако заключает, что её эффективность при разнообразных этиологиях неонатального холестаза остаётся неопределённой, с противоречивыми результатами отдельных исследований.

Более широкий метаанализ (32 РКИ, 2153 ребёнка) показал улучшение симптоматических показателей (ОР 1,24, 95% ДИ 1,18–1,29; умеренное качество доказательств) и биохимических маркёров (АЛТ, общий и прямой билирубин, суммарные жёлчные кислоты — доказательства низкого качества), с наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны ЖКТ (~10,6%) без значимого превышения над плацебо.

Специфически для профилактики холестаза, ассоциированного с парентеральным питанием, метаанализ не выявил снижения частоты холестаза, летальности, сепсиса или некротизирующего энтероколита при профилактическом применении урсодезоксихолевой кислоты, хотя отмечено снижение непереносимости кормления, пикового уровня конъюгированного билирубина и времени достижения полного объёма энтерального питания — достоверность этих данных низкая/очень низкая. Применение препарата у новорождённых остаётся вне зарегистрированных показаний и основано преимущественно на биохимических и опытных данных, без доказательств высокой достоверности в отношении «жёстких» клинических исходов.

Техника фототерапии и обменного переливания

Фототерапия: эффективность определяется интенсивностью излучения (иррадиансом) и площадью облучаемой поверхности кожи (оптимально — двустороннее облучение).

• Интенсивная фототерапия требует узкополосного синего светодиодного источника с иррадиансом ≥30 мкВт/см²/нм в диапазоне длин волн около 475 нм; излучение вне диапазона 460–490 нм создаёт избыточное тепловыделение и потенциально вредные длины волн без терапевтической пользы.
• Прямой солнечный свет не рекомендуется в качестве метода лечения из-за практических сложностей и риска солнечного ожога.
• Пороги начала фототерапии были умеренно повышены в редакции рекомендаций AAP 2022 г. по сравнению с версией 2004 г. на основании данных о том, что нейротоксичность не развивается вплоть до концентраций, значительно превышающих прежние пороги обменного переливания; фототерапию не следует применять исключительно с целью профилактики едва уловимых отклонений нервно-психического развития — имеются данные о небольшом повышении риска эпилепсии в детском возрасте на фоне фототерапии, что обосновывает соблюдение именно доказательно установленных, а не избыточно консервативных порогов.
• Среди задокументированных нежелательных эффектов фототерапии — нестабильность температуры тела, дегидратация, усиленная моторика ЖКТ/диарея, сонливость, кожная сыпь, а также описанные ассоциации с открытым артериальным протоком и атипичными меланоцитарными невусами; при холестазе с повышенным уровнем прямого билирубина на фоне фототерапии может развиваться «бронзовый синдром» — серовато-коричневое окрашивание кожи.

Обменное переливание крови: технически представляет собой двухобъёмный обмен (нередко методом афереза), заменяющий около 85% циркулирующих эритроцитов и снижающий уровень билирубина примерно на 50%, а также удаляющий материнские антитела при изоиммунном гемолизе.

• Предпочтительно использование отмытой перекрёстно совместимой эритроцитарной массы, смешанной с размороженной свежезамороженной плазмой до гематокрита ~40% — добавленный альбумин усиливает выведение билирубина.
• Зарегистрированные осложнения включают инфекцию, тромбоцитопению, коагулопатию, реакцию «трансплантат против хозяина», некротизирующий энтероколит, тромбоз воротной вены, электролитные нарушения и сердечные аритмии, с летальностью порядка 0,5–2%.
• Если подготовка к обменному переливанию уже начата, но уровень общего билирубина снизился ниже порогового значения и признаков энцефалопатии нет, процедуру можно отложить, продолжая интенсивную фототерапию с контролем билирубина каждые 2 часа.

Сроки операции Касаи при билиарной атрезии

Возраст на момент операции Касаи (портоэнтеростомии) — доминирующий прогностический фактор выживаемости с нативной печенью. Систематический обзор и метаанализ (Hoshino и соавт.) показал чёткую дозозависимую связь между задержкой операции и снижением выживаемости с нативной печенью при сравнении вмешательства в возрасте ≤30 против ≥31 дня и ≤60 против ≥61 дня жизни — чем раньше выполнена операция, тем лучше долгосрочный результат. Рекомендации варьируют от «к 8–10 неделям» (AASLD) до «в идеале ≤30 дней», что подчёркивает необходимость максимально раннего направления к специалисту при подозрении на холестаз, не дожидаясь завершения полного диагностического алгоритма (см. «Диагностика»).

УвеличитьKasai procedure at age ≤30 days vs. ≥31 days and native liver survival Источник: Hoshino E, Muto Y, Sakai K, et al. Age at Surgery and Native Liver Survival in Biliary Atresia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur J Pediatr. 2023;182(6):2693-2704.

Осложнения

Острая и хроническая билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха) — наиболее тяжёлое осложнение неконъюгированной гипербилирубинемии, приводящее к атетоидному церебральному параличу, нейросенсорной тугоухости, параличу взора вверх и дисплазии зубной эмали; в значительной степени предотвратимо при своевременном скрининге и лечении. Даже гипербилирубинемия, не достигающая порога тяжёлой билирубиновой энцефалопатии, ассоциирована в популяционных когортных исследованиях с повышенным риском отдалённых нарушений нервно-психического развития, хотя причинно-следственная связь и клиническая значимость этой ассоциации при умеренных уровнях остаются предметом исследований.

При некорректированной конъюгированной гипербилирубинемии вследствие билиарной атрезии или иного тяжёлого холестаза — прогрессирующий билиарный цирроз печени, портальная гипертензия, печёночная недостаточность, дефицит жирорастворимых витаминов с соответствующими последствиями (коагулопатия, рахитоподобные изменения костей, неврологические нарушения при дефиците витамина E).

Прогноз

При физиологической и большинстве случаев патологической неконъюгированной гипербилирубинемии, своевременно выявленной и пролеченной фототерапией, прогноз отличный — без остаточных неврологических последствий. Прогноз резко ухудшается при неверно распознанной или нелеченой тяжёлой гипербилирубинемии, ведущей к билирубиновой энцефалопатии, — последствия необратимы, что делает своевременный скрининг и соблюдение номограмм AAP определяющим фактором исхода. При билиарной атрезии прогноз строго зависит от возраста выполнения операции Касаи: при ранней операции значительная часть детей достигает длительной выживаемости с нативной печенью, тогда как при поздней диагностике/операции резко возрастает потребность в трансплантации печени в раннем детском возрасте.

Профилактика

Универсальный скрининг уровня билирубина (транскутанного или сывороточного) перед выпиской из роддома с нанесением результата на почасовую номограмму риска — основа профилактики тяжёлой неонатальной гипербилирубинемии; определение группы крови и резус-фактора матери с антенатальным выявлением риска изоиммунизации; адекватная поддержка грудного вскармливания для предотвращения гипербилирубинемии, связанной с недостаточным потреблением молока; структурированное последующее наблюдение после выписки с учётом постнатального возраста на момент выписки и близости уровня билирубина к порогу фототерапии. Для предотвращения отсроченной диагностики холестаза — рутинная оценка цвета стула у всех детей с сохраняющейся после 2 недель жизни желтухой (в ряде стран внедрены карты цвета стула для скрининга билиарной атрезии родителями) и обязательное фракционирование билирубина при любой желтухе, сохраняющейся дольше физиологических сроков.