Мегалобластная анемия у детей: дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты

Определение

Мегалобластная анемия — макроцитарная анемия, развивающаяся вследствие нарушения синтеза ДНК в быстро делящихся клетках-предшественниках эритропоэза при дефиците витамина B12 (кобаламина) и/или фолиевой кислоты (витамина B9) — коферментов, необходимых для синтеза тимидина и, соответственно, репликации ДНК. Нарушение синтеза ДНК при сохранной, продолжающейся синтетической активности цитоплазмы приводит к ядерно-цитоплазматической диссоциации («незрелое» крупное ядро в «зрелой» цитоплазме) — морфологическому субстрату мегалобласта, определяющему название состояния; морфологически дефицит B12 и дефицит фолата неотличимы друг от друга без специфического лабораторного тестирования. У детей мегалобластная анемия встречается значительно реже железодефицитной в популяциях с доступом к разнообразному питанию, но клинически критически важна: дефицит B12, в отличие от изолированного дефицита фолата, сопряжён с риском необратимого неврологического повреждения, особенно у младенцев (см. «Клиническая картина» и «Осложнения»). Разграничение дефицита B12 и дефицита фолата проводится по сывороточным уровням, а при неоднозначной картине — по подтверждающим метаболическим маркёрам (метилмалоновая кислота, специфичная для дефицита B12, и гомоцистеин, неспецифичный между двумя причинами); критическое правило терапии — эмпирическое назначение только фолиевой кислоты при недиагностированном дефиците B12 корректирует анемию, но не устраняет и не предотвращает прогрессирование неврологического повреждения, поэтому оба дефицита должны быть разграничены и, при необходимости, пролечены раздельно, а не эмпирически-комбинированно (подробнее — в разделе «Лечение»).

Эпидемиология

В развитых странах с доступом к разнообразному питанию и, для фолата, программами фортификации зерновых продуктов, мегалобластная анемия у детей встречается значительно реже железодефицитной, но сохраняет клиническую значимость в определённых, чётко очерченных группах риска: грудные дети матерей-веганок (наиболее уязвимая и клинически драматичная группа ввиду риска тяжёлого неврологического повреждения на фоне ещё формирующейся нервной системы), дети и подростки на строгой веганской диете без нутритивной добавки B12, дети с хроническими заболеваниями ЖКТ, нарушающими всасывание (целиакия, воспалительные заболевания кишечника, состояние после резекции подвздошной кишки). Истинная распространённость дефицита фолата у детей значимо снизилась в странах с обязательной фортификацией муки/зерновых продуктов фолиевой кислотой — эта мера была введена во многих странах в первую очередь как профилактика дефектов нервной трубки у плода при беременности, но принесла существенный попутный эффект в виде снижения распространённости фолиеводефицитной анемии в популяции в целом, включая детей.

Заболеваемость истинной ювенильной пернициозной анемией (аутоиммунная деструкция париетальных клеток желудка) у детей крайне низка и не сопоставима с распространённостью этого механизма у пожилых взрослых, тогда как редкие врождённые нарушения метаболизма и транспорта кобаламина (синдром Имерслунд-Гресбека, дефицит транскобаламина II и другие), хотя и встречаются с частотой на уровне единичных случаев на десятки-сотни тысяч живорождений, диспропорционально значимы клинически, поскольку манифестируют в младенчестве тяжёлой, потенциально жизнеугрожающей картиной и требуют пожизненного специализированного наблюдения. Распространённость дефицита, ассоциированного с длительным приёмом антифолатных препаратов (противосудорожные средства, метотрексат), напрямую связана с распространённостью соответствующих хронических заболеваний детского возраста (эпилепсия, онкогематологические заболевания на противолейкозных протоколах) и является предсказуемым, ожидаемым, а не случайным осложнением такой терапии — что и обосновывает рутинный мониторинг статуса фолата в этих группах (см. «Профилактика в группах риска»).

Этиология и факторы риска

Дефицит B12

Механизм	Примеры
Недостаточное поступление	Строгая веганская диета у ребёнка/подростка; грудное вскармливание матерью на строгой веганской диете или с недиагностированным собственным дефицитом B12 (например, на фоне недиагностированной пернициозной анемии или после бариатрической операции у матери)
Нарушение всасывания	Дефицит внутреннего фактора (аутоиммунный гастрит/ювенильная пернициозная анемия — редко у детей, но описана), заболевание/резекция терминального отдела подвздошной кишки (болезнь Крона), синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке
Врождённые нарушения метаболизма/транспорта	Синдром Имерслунд-Гресбека (мутации генов CUBN/AMN — селективная мальабсорбция B12 в сочетании с протеинурией), дефицит транскобаламина II (нарушение внутриклеточного транспорта B12 — манифестирует в младенчестве тяжёлой панцитопенией при нередко нормальном сывороточном уровне B12, поскольку измеряется общий, а не биодоступный, связанный с транскобаламином пул)
Прочее	Хроническое употребление веселящего газа (закиси азота, инактивирующей B12-зависимые ферменты) — актуально у подростков при рекреационном злоупотреблении

Дефицит фолата

Механизм	Примеры
Недостаточное поступление	Длительное вскармливание козьим молоком (бедным фолатом в отличие от коровьего/грудного), диета с преобладанием сильно термически обработанной пищи (фолат термолабилен и разрушается при длительной варке)
Нарушение всасывания	Целиакия, другие синдромы мальабсорбции тонкой кишки (фолат всасывается преимущественно в проксимальном отделе)
Повышенная потребность	Хронический гемолиз любого генеза (см. Hemolytic Anemia in Children — компенсаторно ускоренный эритропоэз резко повышает оборот фолата), недоношенность, быстрый рост
Лекарственно-индуцированный антифолатный эффект	Метотрексат (антагонист фолата), отдельные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал — снижают всасывание/повышают метаболизм фолата), триметоприм (ингибитор дигидрофолатредуктазы при длительном применении)

Отличие от классической пернициозной анемии у взрослых пациентов

Классическая пернициозная анемия (аутоиммунный атрофический гастрит с деструкцией париетальных клеток, продуцирующих внутренний фактор) — заболевание, типичное для пожилых взрослых, у детей встречается крайне редко в виде истинной ювенильной формы; значительно чаще дефицит внутреннего фактора у детей — либо врождённый изолированный дефект (редкий наследственный синдром, отличный от аутоиммунного механизма взрослых), либо вторичный на фоне другого аутоиммунного эндокринного заболевания в рамках полигландулярного аутоиммунного синдрома. Эта возрастная и патогенетическая специфика объясняет, почему у ребёнка с подтверждённым дефицитом B12 и подозрением на мальабсорбцию приоритетный диагностический поиск смещается в сторону врождённых нарушений транспорта/метаболизма кобаламина и заболеваний подвздошной кишки, а не классической аутоиммунной пернициозной анемии взрослого типа.

Патогенез

Дефицит B12 и/или фолата нарушает синтез тимидина, необходимого для репликации ДНК, — в наиболее активно делящихся клетках организма (эритроидные предшественники костного мозга, эпителий ЖКТ) этот дефект проявляется раньше и заметнее всего. Механистически оба витамина участвуют в одном и том же ключевом биохимическом пути: фолат в форме метилентетрагидрофолата служит непосредственным донором метильной группы для превращения дезоксиуридинмонофосфата (дУМФ) в дезокситимидинмонофосфат (дТМФ) — незаменимый предшественник ДНК, а B12 необходим как кофермент фермента метионинсинтазы, регенерирующей активную форму фолата (тетрагидрофолат) из его «уловленной», метаболически неактивной формы (метилтетрагидрофолат) — так называемая «фолатная ловушка» (folate trap): при дефиците B12 фолат внутриклеточно накапливается в неактивной форме, функционально недоступной для синтеза ДНК, что объясняет, почему клинически и морфологически дефицит B12 и дефицит фолата практически неотличимы — в конечном счёте оба ведут к одному и тому же дефекту синтеза тимидина.

В костном мозге формируются мегалобласты — крупные клетки с незрелым, «рыхлым» хроматином ядра при нормально созревающей гемоглобинизированной цитоплазме (ядерно-цитоплазматическая диссоциация, см. «Определение»); значительная часть мегалобластов подвергается апоптозу ещё в костном мозге до выхода в периферическую кровь — феномен неэффективного эритропоэза, объясняющий характерное сочетание лабораторных признаков, имитирующих гемолиз (повышенная ЛДГ, непрямая гипербилирубинемия — за счёт внутрикостномозгового распада гемоглобинизированных, но нежизнеспособных мегалобластов), при фактически сниженных, а не повышенных ретикулоцитах — костный мозг гиперактивен (гиперклеточен), но крайне неэффективен, в противоположность истинному периферическому гемолизу с адекватным компенсаторным ретикулоцитозом (см. Hemolytic Anemia in Children для контраста). Поскольку дефект синтеза ДНК затрагивает не только эритроидный, но и остальные ростки гемопоэза (гранулоцитарный, мегакариоцитарный), при выраженном дефиците закономерно развивается панцитопения, а не изолированная анемия — костномозговая продукция всех клеточных линий одинаково зависит от адекватного синтеза ДНК делящихся предшественников.

Специфично для B12 (не для фолата) — витамин также является кофактором отдельной, независимой от синтеза ДНК реакции: превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, необходимой для нормального метаболизма жирных кислот с нечётным числом атомов углерода и, в конечном счёте, для синтеза миелина периферических нервов и задних/боковых столбов спинного мозга. Именно эта вторая, независимая метаболическая роль B12 объясняет, почему только дефицит B12 (а не изолированный дефицит фолата, лишённый этой функции) способен вызывать неврологическое повреждение, причём независимо от степени тяжести самой анемии, — накопление метилмалоновой кислоты вследствие нарушенной работы этого фермента одновременно служит специфичным диагностическим маркёром дефицита B12 (см. «Диагностика»).

Классификация

По дефицитному субстрату

Форма	Ключевая особенность
Изолированный дефицит B12	Единственная форма с риском неврологического повреждения; метилмалоновая кислота повышена
Изолированный дефицит фолата	Неврологические проявления нехарактерны; метилмалоновая кислота в норме
Сочетанный дефицит B12 и фолата	Встречается при синдромах мальабсорбции и тяжёлой алиментарной недостаточности; требует раздельного подтверждения и раздельной терапии обоих компонентов

По происхождению дефицита B12

Алиментарный (недостаточное поступление с пищей), мальабсорбционный (дефицит внутреннего фактора, заболевание подвздошной кишки, синдром избыточного бактериального роста), врождённый (нарушения транспорта/метаболизма кобаламина — синдром Имерслунд-Гресбека, дефицит транскобаламина II) — см. подробную таблицу механизмов в разделе «Этиология и факторы риска» выше.

Клиническая картина

Общие гематологические клинические проявления

Постепенно нарастающая бледность, утомляемость — сходны с другими формами анемии; глоссит (болезненный, «лакированный» язык) и ангулярный стоматит — неспецифичны, встречаются как при дефиците B12/фолата, так и при железодефиците.

Неврологические клинические проявления, специфичные для дефицита B12

Принципиально отсутствуют при изолированном дефиците фолата — ключевой клинический критерий разграничения даже до получения лабораторного подтверждения:

• У детей старшего возраста/подростков: периферическая нейропатия (парестезии, снижение вибрационной и проприоцептивной чувствительности), нарушение походки/координации, при тяжёлом длительном дефиците — картина, аналогичная взрослому подострому комбинированному дегенеративному поражению спинного мозга (фуникулярный миелоз).
• У младенцев (наиболее уязвимая группа ввиду продолжающегося активного миелогенеза ЦНС): раздражительность, гипотония, задержка или регресс уже приобретённых психомоторных навыков, макроцефалия/недостаточная прибавка окружности головы в части случаев, непроизвольные движения/тремор конечностей — драматичная и, при задержке диагностики, частично необратимая картина, классически описанная у грудных детей матерей со строгой веганской диетой или недиагностированным собственным дефицитом B12.
• Неврологические проявления способны предшествовать явной анемии или манифестировать при уже частично скорректированной гематологической картине (в т.ч. на фоне случайного/эмпирического приёма фолиевой кислоты, маскирующей гематологические, но не неврологические последствия дефицита B12 — см. Vitamin B12 and Folate Levels).

Клинические проявления врождённых нарушений метаболизма B12

Дефицит транскобаламина II и другие врождённые нарушения манифестируют обычно в первые месяцы жизни тяжёлой цитопенией (нередко панцитопенией, а не изолированной анемией), задержкой развития, диареей, иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемией) — существенно более тяжёлая и полисистемная картина по сравнению с алиментарным дефицитом у более старших детей.

Диагностика

Общий анализ крови

Макроцитарная анемия (↑MCV), нормохромия (MCH/MCHC в норме, в отличие от гипохромии при железодефиците), гиперсегментация ядер нейтрофилов (≥5 долей у части нейтрофилов в мазке — высокоспецифичный ранний морфологический признак, способный опережать явный макроцитоз эритроцитов), ретикулоциты снижены или неадекватно нормальны, несмотря на анемию; при выраженном дефиците — возможна лёгкая лейко-/тромбоцитопения (панцитопенический вариант вследствие генерализованного нарушения синтеза ДНК всех делящихся ростков костного мозга, а не изолированного поражения эритроидной линии).

Биохимические маркёры неэффективного эритропоэза

↑ЛДГ (нередко значительно, за счёт внутрикостномозгового распада мегалобластов) и ↑непрямой билирубин — характерная картина, имитирующая гемолиз, но при сниженных, а не повышенных ретикулоцитах — ключевое лабораторное отличие от истинной гемолитической анемии (см. Hemolytic Anemia in Children и Reticulocyte Count).

Лабораторное разграничение B12 и фолата

См. подробную методологию в Vitamin B12 and Folate Levels: сывороточные уровни B12 и фолата как первичный ориентир, подтверждающие метаболические маркёры (метилмалоновая кислота — специфична для дефицита B12; гомоцистеин — повышается при дефиците обоих) при пограничных/неоднозначных значениях.

Дополнительное лабораторное обследование по показаниям

Серология на целиакию при подозрении на мальабсорбцию; при подозрении на пернициозную анемию — антитела к париетальным клеткам желудка и к внутреннему фактору (хотя ложноотрицательный результат по антителам к внутреннему фактору не исключает диагноз); генетическое тестирование при подозрении на врождённое нарушение метаболизма B12 у младенца с тяжёлой рефрактерной картиной; тщательный диетический анамнез матери при обследовании грудного ребёнка с подозрением на дефицит B12.

Панцитопенический вариант — дифференциация от других серьёзных причин

При выраженном дефиците, дающем не изолированную анемию, а панцитопению (характерно для тяжёлого/врождённого дефицита B12 у младенцев), клиническая картина способна имитировать апластическую анемию или острый лейкоз — ключевое разграничение по морфологии костного мозга (гиперклеточный, с мегалобластными изменениями при дефиците B12/фолата, в противоположность гипоклеточному при апластической анемии или бластной инфильтрации при остром лейкозе, см. Acute Leukemias in Children) и по драматичному, быстрому гематологическому ответу на заместительную терапию витамином — диагностически значимая особенность, отсутствующая при апластической анемии или лейкозе.

Дифференциальный диагноз

См. развёрнутую таблицу дифференциальной диагностики макроцитарной анемии в Deficiency Anemias in Children (включая гипотиреоз, апластическую анемию/МДС, врождённые синдромы костномозговой недостаточности, макроцитоз при ретикулоцитозе иного генеза). Ключевое клиническое разграничение внутри самой мегалобластной группы:

Признак	Дефицит B12	Дефицит фолата
Неврологические проявления	Характерны, могут предшествовать анемии	Не характерны
Метилмалоновая кислота	Повышена	В норме
Гомоцистеин	Повышен	Повышен
Типичный анамнез	Веганская диета (ребёнка или кормящей матери), мальабсорбция подвздошной кишки	Козье молоко, недоношенность, хронический гемолиз, приём антифолатных препаратов

Неотложная клиническая оценка при подозрении на инфантильный дефицит B12

Грудной ребёнок с необъяснимой гипотонией, регрессом психомоторного развития или необычными непроизвольными движениями — клиническая картина, требующая целенаправленного вопроса о материнской диете (веганство, вегетарианство с ограниченным потреблением животных продуктов) и, при малейшем подозрении, немедленного лабораторного скрининга статуса B12 у ребёнка, а не только стандартного неврологического обследования — задержка распознавания этой обратимой (при своевременном лечении) причины неврологической симптоматики сопряжена с риском неполного восстановления, тогда как ранняя эмпирическая терапия B12 при обоснованном клиническом подозрении сопряжена с минимальным риском при потенциально значимой пользе, что оправдывает низкий порог для её начала до получения полного лабораторного подтверждения.

Лечение

Заместительная терапия при дефиците B12

Препарат	Доза	Путь	Кратность
Гидроксокобаламин (предпочтителен при неврологических проявлениях)	1000 мкг	В/м	Ежедневно/через день × 1–2 нед, далее еженедельно до нормализации, затем поддерживающие интервалы
Цианокобаламин	1000 мкг	В/м	По аналогичной схеме
Цианокобаламин пероральный высокодозный (при чисто алиментарном дефиците без мальабсорбции)	1000–2000 мкг/сут	Внутрь	Ежедневно (пассивная диффузия обеспечивает всасывание ~1% дозы независимо от внутреннего фактора — достаточно при высокой дозе)

• Парентеральный путь — предпочтителен при подтверждённой/подозреваемой мальабсорбции и при значимых неврологических проявлениях (более предсказуемое и быстрое насыщение депо); высокодозный пероральный путь — обоснованная альтернатива при чисто алиментарном дефиците с сохранной функцией ЖКТ, особенно значимая для веганских семей, предпочитающих неинвазивное лечение.
• При врождённых нарушениях метаболизма/транспорта B12 (дефицит транскобаламина II и др.) — пожизненная длительная парентеральная терапия высокими дозами под наблюдением специализированного центра метаболических заболеваний.

Заместительная терапия при дефиците фолата

Препарат	Доза	Путь	Кратность
Фолиевая кислота	1–5 мг/сут (в зависимости от возраста и тяжести дефицита)	Внутрь	1 раз/сут, обычно курсом несколько месяцев

• Перед началом терапии только фолиевой кислотой обязательно исключить сопутствующий дефицит B12 (см. «Определение» и Vitamin B12 and Folate Levels) — при неисключённом дефиците B12 назначается совместная терапия обоих витаминов, а не эмпирически изолированная фолиевая кислота.
• При дефиците фолата, вторичном хроническому гемолизу (см. Hemolytic Anemia in Children), — профилактическая фолиевая кислота нередко назначается длительно/пожизненно как стандартный компонент ведения основного гемолитического заболевания, а не только эпизодически при явном лабораторном дефиците.

Ожидаемый темп ответа на терапию

Ретикулоцитарный криз — обычно на 4–7-й день терапии (аналогично железодефициту), нормализация гематологических показателей — в течение нескольких недель; гиперсегментация нейтрофилов разрешается позже, чем анемия. Неврологические проявления дефицита B12 восстанавливаются значительно медленнее гематологической картины и могут остаться частично или полностью необратимыми при значительной задержке начала лечения, особенно у младенцев — что обосновывает не откладывать начало терапии B12 до получения всех подтверждающих результатов при клинически весомом подозрении.

Мониторинг ребёнка после начала терапии

При дефиците B12 с неврологическими проявлениями — структурированное катамнестическое наблюдение за неврологическим/психомоторным развитием (а не только за гематологическими показателями) на протяжении месяцев после начала терапии, поскольку темп неврологического восстановления значительно медленнее гематологического и часть последствий проявляется в полной мере только при последующей оценке возрастных вех развития; при отсутствии полного восстановления — направление к детскому неврологу для структурированной абилитации. При врождённых нарушениях метаболизма B12 — пожизненное наблюдение специализированного центра метаболических заболеваний, поскольку заместительная терапия купирует, но не устраняет первичный генетический дефект.

Работа с семьёй ребёнка

Разговор с веганской семьёй о выявленном дефиците B12 у ребёнка требует деликатного баланса — с одной стороны, чёткое разъяснение серьёзности и потенциальной необратимости неврологических последствий при промедлении, с другой — уважительное отношение к диетическому выбору семьи без осуждения, поскольку конфронтационный подход снижает готовность к сотрудничеству и приверженность рекомендованной добавке B12 (которая полностью совместима с продолжением веганской диеты и не требует отказа от неё). Аналогично при дефиците, связанном с длительным вскармливанием козьим молоком, — практический совет по переходу на обогащённую смесь/разнообразный прикорм, а не только назначение заместительной терапии без изменения первопричины.

Роль первичного звена и специализированной медицинской помощи

Диагностика и лечение неосложнённого алиментарного дефицита B12/фолата (без значимой неврологической симптоматики, у ребёнка с ясным диетическим анамнезом) полностью относятся к компетенции педиатра первичного звена. Направление к детскому гематологу оправдано при неясной этиологии, панцитопеническом варианте картины, подозрении на врождённое нарушение метаболизма кобаламина или недостаточном ответе на стандартную заместительную терапию; направление к детскому неврологу — при значимых неврологических проявлениях на момент диагностики или при неполном их восстановлении на фоне адекватной заместительной терапии B12; направление к гастроэнтерологу — при подозрении на лежащий в основе синдром мальабсорбции.

Осложнения

Необратимое неврологическое повреждение при дефиците B12 — наиболее серьёзное потенциальное осложнение, особенно у младенцев: задержка психомоторного развития, сохраняющаяся даже после гематологической коррекции при поздней диагностике — обосновывает низкий порог для эмпирического начала терапии B12 при клинически весомом подозрении, не дожидаясь полного лабораторного подтверждения в ситуациях с неврологической симптоматикой. Степень обратимости неврологического дефицита напрямую зависит не только от длительности дефицита до начала лечения, но и от возраста манифестации: у младенцев, чья центральная нервная система находится в фазе активного постнатального миелогенеза, повреждающий эффект дефицита B12 потенциально более разрушителен и менее обратим, чем у детей старшего возраста и подростков с уже в основном сформированной миелинизацией.

Диагностическая ловушка эмпирической монотерапии фолиевой кислотой — см. подробно в Vitamin B12 and Folate Levels: маскировка гематологических проявлений недиагностированного дефицита B12 при продолжающемся, не леченном должным образом неврологическом повреждении — эта ловушка исторически считается одной из наиболее клинически значимых диагностических ошибок в ведении мегалобластных анемий и остаётся актуальной там, где фолиевая кислота назначается эмпирически без предварительного или параллельного тестирования статуса B12.

Осложнения врождённых нарушений метаболизма B12 — при поздней диагностике у младенцев: стойкая задержка развития, иммунодефицит-ассоциированные инфекционные осложнения (вследствие сопутствующей гипогаммаглобулинемии при некоторых формах), потребность в пожизненной, а не временной заместительной терапии.

Осложнения панцитопенического варианта дефицита — при тяжёлом дефиците, манифестирующем не изолированной анемией, а панцитопенией, — повышенный риск инфекционных осложнений на фоне нейтропении и геморрагических осложнений на фоне тромбоцитопении до момента гематологического ответа на заместительную терапию, что при выраженной цитопении может потребовать временной поддерживающей терапии (антибиотикопрофилактика, трансфузия тромбоцитарной массы по строгим показаниям) параллельно с патогенетическим лечением.

Осложнения гипердиагностики и избыточной коррекции — назначение высоких доз витамина B12 или фолиевой кислоты без лабораторно подтверждённого дефицита не приносит клинической пользы и способно затруднить последующую интерпретацию лабораторных показателей при повторном обследовании по другому поводу; в отличие от избытка железа, клинически значимая токсичность избытка самих B12/фолата у детей не описана, однако это не отменяет необходимости лабораторно обоснованного, а не эмпирически избыточного назначения.

Прогноз

Гематологический прогноз при своевременной диагностике и адекватной заместительной терапии — отличный, с полным восстановлением показателей крови в течение нескольких недель независимо от того, каким был исходный дефицитный субстрат. Неврологический прогноз при дефиците B12, в отличие от гематологического, значительно более вариабелен и напрямую зависит от длительности дефицита до начала лечения и от возраста манифестации: при ранней коррекции — как правило, полное восстановление; при длительно существовавшем, особенно инфантильном дефиците — возможны стойкие, частично или полностью необратимые неврологические/нейрокогнитивные последствия, что резко контрастирует с практически неизменно благоприятным и полностью обратимым прогнозом изолированного дефицита фолата, лишённого этого неврологического компонента вовсе. При врождённых нарушениях метаболизма кобаламина прогноз определяется не только своевременностью начала заместительной терапии, но и пожизненной приверженностью к ней под наблюдением специализированного центра, поскольку сама терапия купирует, но не устраняет первичный генетический дефект.

Профилактика в идентифицированных группах риска

Веганские семьи

Витамин B12 практически отсутствует в растительной пище в биодоступной форме (за исключением специально обогащённых продуктов) — веганская диета без нутритивной добавки B12 закономерно, а не случайно, приводит к дефициту при достаточно длительном соблюдении, причём у грудного ребёнка веганской матери дефицит развивается быстрее и протекает тяжелее, чем у самой матери, поскольку антенатальные запасы B12 у плода ограничены, а концентрация витамина в грудном молоке напрямую зависит от материнского статуса. Профилактика — обязательная, а не опциональная нутритивная добавка B12 как для беременных/кормящих женщин на веганской диете, так и для самого ребёнка при переходе на веганский прикорм/диету, с регулярным лабораторным контролем статуса, а не полаганием на субъективное самочувствие в отсутствие клинических симптомов.

Дети на противосудорожной терапии и метотрексате

Длительный приём препаратов с антифолатным эффектом (фенитоин, фенобарбитал, метотрексат) — показание к периодическому мониторингу статуса фолата и, при части протоколов, к профилактическому назначению фолиевой кислоты параллельно с основной терапией (особенно стандартно при терапии метотрексатом в рамках протоколов лечения ОЛЛ — см. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children — где, однако, дозирование и сроки приёма фолиевой кислоты/лейковорина строго регламентированы протоколом во избежание снижения противолейкозной эффективности самого метотрексата).