Тромботические состояния у детей

Определение

Тромботические состояния у детей представляют собой группу патологических процессов, при которых происходит прижизненное образование тромба в просвете сосуда или полостях сердца с частичным либо полным нарушением кровотока. Следствием этого становятся ишемия тканей, повреждение органов и развитие жизнеугрожающих осложнений.

В отличие от взрослых пациентов, у детей тромбоз редко развивается спонтанно. В большинстве случаев он связан с сочетанием тяжелого фонового заболевания и провоцирующего фактора.

Наиболее частыми триггерами являются центральные венозные катетеры, хирургические вмешательства, онкологические заболевания, инфекции, тяжелая травма, врожденные пороки сердца, нефротический синдром, воспалительные заболевания кишечника и длительная иммобилизация.

Согласно современным рекомендациям ASH и ISTH, тромбоз у детей следует рассматривать не как заболевание здорового ребенка, а как осложнение тяжелого основного состояния (Согласно PubMed, Branchford BR, Mahajerin A, Raffini L, et al. Recommendations for Standardized Risk Factor Definitions in Pediatric Hospital-Acquired Venous Thromboembolism to Inform Future Prevention Trials: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2017;15(11):2274-2278. DOI).

Основные формы тромботических состояний

Тромбоз

Тромбоз — это процесс образования плотного внутрисосудистого сгустка крови, который может частично или полностью перекрывать сосуд. У детей чаще встречается венозный тромбоз, тогда как артериальные тромбозы наблюдаются реже.

Венозная тромбоэмболия

Венозная тромбоэмболия включает два основных клинических варианта:

• тромбоз глубоких вен
• тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА)

Тромбоз глубоких вен чаще поражает сосуды нижних конечностей, верхних конечностей, центральные вены, сосуды головы и шеи. Тромбоэмболия легочной артерии развивается при миграции тромба в легочное сосудистое русло.

У детей большинство случаев ВТЭ связано с центральными венозными катетерами. По данным различных исследований, катетеры участвуют в развитии до 80–85 % всех эпизодов тромбоза у госпитализированных детей.

Артериальный тромбоз

Артериальный тромбоз встречается реже, но часто сопровождается тяжелой ишемией тканей. Наиболее типичными причинами являются:

• катетеризация артерий
• врожденные пороки сердца
• васкулиты
• тяжелые инфекции
• антифосфолипидный синдром
• тяжелые формы обезвоживания
• диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Артериальные тромбозы особенно опасны развитием инсульта, ишемии конечностей и инфаркта органов.

Тромбофилия

Тромбофилия — это врожденное или приобретенное состояние, сопровождающееся повышенной склонностью к тромбообразованию.

К наследственным формам относятся:

• дефицит антитромбина
• дефицит протеина C
• дефицит протеина S
• мутация фактора V Leiden
• мутация протромбина G20210A

К приобретенным причинам относятся:

• антифосфолипидный синдром
• нефротический синдром
• онкологические заболевания
• воспалительные заболевания кишечника
• системные аутоиммунные заболевания
• ожирение
• прием эстрогенов

Современные рекомендации не поддерживают рутинный скрининг на тромбофилию у всех детей после первого эпизода венозной тромбоэмболии. Исследование целесообразно только при наличии семейного анамнеза, рецидивирующих эпизодов, необычной локализации тромбоза или подозрения на тяжелую наследственную форму.

Клиническое значение

Тромбозы у детей ассоциированы не только с острыми осложнениями, но и с долгосрочными последствиями. Наиболее значимыми являются:

• посттромботический синдром
• хроническая венозная недостаточность
• рецидивирующий тромбоз
• хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия
• неврологические осложнения после церебрального венозного тромбоза
• органная недостаточность

Частота рецидивов тромбоза у детей составляет примерно 6–15 %, а посттромботический синдром развивается примерно у 10–60 % пациентов в зависимости от локализации тромбоза и используемых критериев оценки.

Эпидемиология

Общая частота венозной тромбоэмболии

Тромботические состояния у детей встречаются значительно реже, чем у взрослых. Частота венозной тромбоэмболии в общей детской популяции составляет в среднем от 0,07 до 0,14 случая на 10 000 детей в год, а по некоторым современным исследованиям — до 0,49 случая на 10 000 детей в год. Это в десятки раз ниже, чем у взрослых пациентов.

Несмотря на низкую популяционную частоту, за последние десятилетия отмечается постепенный рост числа зарегистрированных случаев. Это связано не только с реальным увеличением заболеваемости, но и с улучшением диагностики, более широким использованием ультразвуковых методов и компьютерной томографии, а также с повышением выживаемости детей с тяжелыми хроническими заболеваниями.

Артериальные тромбозы встречаются существенно реже венозных и составляют менее 10–15 % всех тромботических событий у детей.

Частота среди госпитализированных детей

У госпитализированных детей частота венозной тромбоэмболии возрастает в десятки и сотни раз.

Наиболее высокая частота наблюдается у детей, находящихся в отделениях интенсивной терапии, онкогематологических отделениях, кардиохирургических стационарах и отделениях для новорожденных. В этих группах риск может превышать 4–15 случаев на 1000 госпитализаций.

Более 90 % эпизодов венозной тромбоэмболии у детей являются госпитально-ассоциированными. Это принципиально отличает педиатрическую популяцию от взрослой, где доля спонтанных форм значительно выше.

Возрастное распределение

Для детских тромбозов характерно выраженное бимодальное распределение по возрасту.

Первый пик приходится на неонатальный период. У новорожденных большинство тромбозов связано с центральными венозными катетерами, сепсисом, врожденными пороками сердца, недоношенностью, дыхательной недостаточностью и необходимостью интенсивной терапии. До 90 % тромбозов у новорожденных являются катетер-ассоциированными.

Анатомические аномалии, нарушающие кровоток, также предрасполагают к тромбозу в более раннем возрасте. Атрезия нижней полой вены описана в сочетании с острым и хроническим тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Сдавление левой подвздошной вены правой подвздошной артерией следует учитывать у пациентов со спонтанным левосторонним илеофеморальным тромбозом. Синдром Мея–Тернера связан со сдавлением левой подвздошной вены, а Синдром Педжета–Шреттера часто проявляется тромбозом подмышечно-подключичной вены после физической нагрузки.

Второй пик наблюдается в подростковом возрасте. В этот период частота тромбозов приближается к взрослой. У подростков повышается значение таких факторов риска, как ожирение, хирургические вмешательства, травмы, иммобилизация, аутоиммунные заболевания, онкология, беременность и прием эстрогенсодержащих препаратов. Примерно половина всех эпизодов венозной тромбоэмболии у детей развивается у пациентов 11–18 лет.

В возрасте от 1 года до 10–11 лет риск тромбозов остается минимальным.

Половые различия

В неонатальном периоде тромбозы несколько чаще наблюдаются у мальчиков.

В подростковом возрасте, напротив, риск становится выше у девочек.

• Это связано с использованием комбинированных оральных контрацептивов, беременностью, послеродовым периодом и более высокой распространенностью некоторых аутоиммунных заболеваний.
• У девочек-подростков риск венозной тромбоэмболии примерно в 2 раза выше, чем у мальчиков того же возраста.

Распределение по локализации

Наиболее распространенной формой тромботических состояний у детей является венозная тромбоэмболия, на которую приходится более 85–90 % всех случаев.

Чаще всего поражаются:

• глубокие вены нижних конечностей
• глубокие вены верхних конечностей
• центральные вены
• сосуды головы и шеи
• церебральные венозные синусы

Тромбоз глубоких вен и центральных вен составляет около 60–70 % всех тромботических эпизодов.

Тромбоэмболия легочной артерии встречается примерно в 10–20 % случаев и часто сочетается с тромбозом глубоких вен.

Церебральный венозный тромбоз составляет отдельную группу и чаще развивается у новорожденных, детей с инфекциями, дегидратацией, врожденными пороками сердца и тяжелыми системными заболеваниями.

Артериальные тромбозы встречаются значительно реже и обычно связаны с катетеризацией артерий, врожденными пороками сердца, кардиохирургическими вмешательствами или тяжелыми системными воспалительными процессами.

Этиология

У детей тромбоз почти всегда возникает на фоне сочетания нескольких факторов риска. В отличие от взрослых, где значительную роль играют возраст, атеросклероз и хроническое поражение сосудов, у ребенка обычно имеется выраженный провоцирующий фактор: катетер, тяжелая инфекция, онкологическое заболевание, операция, врожденный порок сердца или наследственная тромбофилия.

Спонтанные тромбозы у детей встречаются редко и требуют углубленного поиска тяжелых нарушений гемостаза или скрытого системного заболевания.

Провоцированные и непровоцированные тромбозы

Большинство тромботических событий у детей являются провоцированными. На их долю приходится около 80–90 % всех случаев.

Провоцированными считают тромбозы, возникающие на фоне временного или постоянного фактора риска:

• центрального венозного катетера
• инфекции
• операции, травмы, иммобилизации
• онкологического заболевания
• нефротического синдрома
• врожденного порока сердца

Непровоцированные, или идиопатические, тромбозы составляют менее 5–10 % случаев. Они особенно важны с диагностической точки зрения, поскольку могут быть первым проявлением тяжелой наследственной тромбофилии, антифосфолипидного синдрома, системного аутоиммунного заболевания или скрытого онкологического процесса.

Центральные венозные катетеры как ведущая причина тромбоза

Центральные венозные катетеры являются наиболее важным фактором риска тромбообразования у детей. Они связаны примерно с 80–85 % всех случаев венозной тромбоэмболии в педиатрической практике.

Особенно высокий риск отмечается при:

• использовании периферически вводимых центральных катетеров
• установке катетера в бедренную вену
• многопросветных катетерах
• длительном нахождении катетера
• наличии нескольких катетеров одновременно
• развитии катетер-ассоциированной инфекции
• парентеральном питании

Приобретенные факторы риска

Помимо катетеров, большое значение имеют другие приобретенные состояния.

Онкологические заболевания и противоопухолевая терапия являются причиной примерно 10–15 % случаев венозной тромбоэмболии у детей. Особенно высокий риск наблюдается при острых лейкозах, лимфомах и опухолях центральной нервной системы.

Тромбообразованию при онкологических заболеваниях способствуют:

• активация свертывания опухолевыми клетками
• компрессия сосудов опухолью
• использование центральных венозных катетеров
• хирургические вмешательства
• снижение подвижности
• применение аспарагиназы
• применение глюкокортикостероидов

Аспарагиназа особенно опасна тем, что снижает синтез антитромбина III, протеинов C и S в печени, формируя выраженное состояние гиперкоагуляции.

Тяжелые инфекции и сепсис также значительно повышают риск тромбоза. Под действием провоспалительных цитокинов усиливается экспрессия тканевого фактора, активируются тромбоциты и подавляются естественные антикоагулянтные механизмы. Воспаление способствует как повреждению эндотелия, так и усилению свертывания крови.

Хирургические вмешательства, особенно крупные операции, повышают риск за счет сочетания травмы сосудов, воспалительной реакции, иммобилизации и катетеризации.

Травмы, ожоги, длительная иммобилизация, искусственная вентиляция легких, парентеральное питание и тяжелое обезвоживание также существенно увеличивают вероятность тромбообразования.

К значимым хроническим заболеваниям, сопровождающимся повышенным риском тромбоза, относятся:

• нефротический синдром

  При нефротическом синдроме риск тромбоза связан с потерей антитромбина III, протеинов C и S с мочой, гемоконцентрацией, гиперфибриногенемией и повышением уровня факторов свертывания.

• воспалительные заболевания кишечника

• системная красная волчанка

• ювенильный идиопатический артрит

• врожденные пороки сердца

  У детей с врожденными пороками сердца дополнительное значение имеют хроническая гипоксия, полицитемия, нарушение кровотока и необходимость многократных сосудистых вмешательств.

• хроническая сердечная недостаточность

• ожирение

Возрастные особенности этиологии

Этиология тромбозов существенно зависит от возраста ребенка.

В неонатальном периоде ведущими причинами являются:

• центральные венозные катетеры
• недоношенность
• врожденные пороки развития
• сепсис
• асфиксия
• дыхательная недостаточность
• врожденные пороки сердца

У новорожденных гемостатическая система физиологически незрелая. Уровень естественных антикоагулянтов снижен, сосудистая стенка легко повреждается, а необходимость интенсивной терапии создает дополнительные условия для тромбообразования.

В возрасте от 1 года до 10–11 лет риск минимален. Обычно тромбоз развивается только при сочетании нескольких тяжелых факторов риска.

В подростковом возрасте структура причин начинает напоминать взрослую популяцию. Важное значение приобретают:

• ожирение
• курение
• гиподинамия
• применение комбинированных оральных контрацептивов
  • Эстрогенсодержащие препараты повышают уровень факторов II, VII, VIII, X и фибриногена, одновременно снижая активность протеина S, что создает выраженную склонность к гиперкоагуляции.
• беременность
• аутоиммунные заболевания
• непровоцированные формы тромбоза

Наследственная и приобретенная тромбофилия

Наследственная тромбофилия представляет собой врожденную склонность к тромбообразованию вследствие генетически обусловленных нарушений системы гемостаза.

Наиболее значимыми наследственными тромбофилиями являются:

• дефицит антитромбина III
• патогенный вариант фактора V Лейдена;
• патогенный вариант протромбина;
• дефицит антитромбина;
• дефицит протеина C;
• дефицит протеина S;
• гомоцистинурия;
• повышение уровня фактора VIII;
• дисфибриногенемия;
• дефицит GATA-2;
• наследственная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Наиболее высокий риск тяжелого и раннего тромбоза характерен для дефицита антитромбина III.

Приобретенная тромбофилия чаще связана с антифосфолипидным синдромом, системными аутоиммунными заболеваниями и онкологическими процессами.

У большинства детей наследственная тромбофилия сама по себе недостаточна для развития тромбоза. Обычно она реализуется только при наличии дополнительного триггера — катетера, инфекции, операции или гормональных факторов.

Тромбофилия имеет особое значение при:

• рецидивирующих тромбозах
• семейном анамнезе тромбоэмболии
• необычной локализации тромбоза
• раннем возрасте дебюта
• непровоцированном тромбозе

Рутинное обследование на тромбофилию после первого провоцированного эпизода венозной тромбоэмболии в настоящее время не рекомендуется, поскольку в большинстве случаев оно не влияет на продолжительность лечения и прогноз.

Этиология артериального тромбоза

Артериальные тромбозы встречаются значительно реже венозных и составляют примерно 10–15 % всех тромботических событий у детей.

Основными причинами являются:

• катетеризация артерий
• баллонная ангиопластика
• кардиохирургические вмешательства
• врожденные пороки сердца
• васкулиты
• антифосфолипидный синдром
• тяжелая дегидратация
• диссеминированное внутрисосудистое свертывание
• сепсис
• тяжелая сердечная недостаточность

В отличие от венозного тромбоза, при артериальном поражении ведущую роль играет повреждение эндотелия и локальная активация тромбоцитов. Артериальные тромбы богаты тромбоцитами и формируются в условиях высокого кровотока.

Артериальный тромбоз приводит к острой ишемии тканей, поэтому требует немедленной диагностики и срочного начала лечения.

Патогенез тромботических состояний у детей

Общие механизмы тромбообразования

У большинства детей тромбоз развивается не вследствие одного механизма, а при сочетании нескольких факторов одновременно.

В отличие от взрослых, у детей тромботические события почти всегда вторичны и возникают на фоне:

• тяжелого соматического заболевания, врожденной патологии, онкологических заболеваний
• интенсивной терапии, хирургического вмешательства, катетеризации сосудов

Спонтанный тромбоз без провоцирующих факторов встречается редко.

Триада Вирхова

Патогенез тромботических состояний у детей традиционно рассматривается через триаду Вирхова, которая включает:

• стаз кровотока
• повреждение сосудистой стенки и эндотелия
• гиперкоагуляцию

Стаз кровотока

Стаз играет ведущую роль в формировании венозного тромбоза у детей.

Наиболее важные причины замедления кровотока:

• центральные венозные катетеры
• длительная иммобилизация
• искусственная вентиляция легких
• сердечная недостаточность
• тяжелое обезвоживание
• компрессия сосудов опухолью или увеличенными органами

Центральный венозный катетер изменяет ламинарный ток крови, вызывает турбулентность, частичную обструкцию просвета сосуда и локальный венозный застой. Это способствует накоплению активированных факторов свертывания и уменьшению вымывания тромбина.

У новорожденных и недоношенных детей стаз дополнительно связан с низкой скоростью кровотока, малым диаметром сосудов и нестабильной гемодинамикой.

Повреждение эндотелия

Эндотелий в норме обладает выраженными антитромботическими свойствами:

• препятствует адгезии тромбоцитов
• вырабатывает оксид азота и простациклин
• экспрессирует тромбомодулин
• активирует фибринолиз

При повреждении эндотелия происходит:

• экспрессия тканевого фактора
• активация тромбоцитов
• высвобождение фактора фон Виллебранда
• усиление экспрессии молекул адгезии
• активация коагуляционного каскада

Наиболее частые причины эндотелиального повреждения у детей:

• установка центральных венозных катетеров, кардиохирургические вмешательства, артериальная катетеризация
• операции и травмы
• сепсис, ожоги, васкулиты

Для артериального тромбоза повреждение эндотелия является главным патогенетическим звеном. В этих случаях происходит быстрое образование тромбоцитарного («белого») тромба с высоким риском ишемии тканей.

Гиперкоагуляция

Гиперкоагуляция представляет собой повышение склонности крови к образованию тромба.

У детей она может быть:

• врожденной
• приобретенной
• смешанной

К врожденным причинам относятся:

• дефицит антитромбина
• дефицит протеина C
• дефицит протеина S
• мутация фактора V Leiden
• мутация протромбина G20210A
• гипергомоцистеинемия

К приобретенным причинам относятся:

• онкологические заболевания
• инфекции и сепсис
• нефротический синдром
• системные воспалительные заболевания
• антифосфолипидный синдром
• ожирение
• беременность у подростков
• прием эстрогенсодержащих контрацептивов
• аспарагиназа
• глюкокортикостероиды
• парентеральное питание

При гиперкоагуляции увеличивается образование тромбина, активируется фибриноген, снижается активность естественных антикоагулянтов и угнетается фибринолиз.

Однако у детей даже выраженная тромбофилия редко становится единственной причиной тромбоза. Чаще она выступает как дополнительный фактор риска при наличии катетера, инфекции или операции.

Возрастные особенности гемостаза: developmental hemostasis

У детей система гемостаза отличается от взрослой и меняется по мере роста. Это явление называют developmental hemostasis.

Неонатальный период

У новорожденных отмечаются:

• сниженные уровни факторов II, VII, IX, X, XI, XII
• сниженные уровни антитромбина, протеина C и протеина S
• сниженная активность фибринолиза
• повышенный уровень фактора VIII и фактора фон Виллебранда
• функциональная незрелость эндотелия

Несмотря на относительно низкие уровни коагуляционных факторов, гемостаз у новорожденных остается сбалансированным.

Однако этот баланс крайне нестабилен. Любое дополнительное воздействие, например катетеризация, сепсис или обезвоживание, может быстро сместить его в сторону тромбоза.

Именно поэтому новорожденные, особенно недоношенные дети и пациенты реанимации, имеют наиболее высокий риск тромбообразования.

Дети раннего и школьного возраста

После первых месяцев жизни система гемостаза постепенно приближается к взрослой, однако риск тромбоза остается низким при отсутствии тяжелых сопутствующих состояний.

Для формирования тромбоза в этом возрасте обычно требуется сочетание нескольких факторов риска одновременно

Подростковый возраст

У подростков патофизиология тромбоза становится ближе к взрослой. Появляются дополнительные факторы риска

Воспаление и иммунный ответ в патогенезе тромбоза

Воспаление тесно связано с тромбообразованием.

При инфекции, сепсисе или системном воспалении происходит:

• активация моноцитов и нейтрофилов
• повышение продукции тканевого фактора
• усиление высвобождения цитокинов
• активация тромбоцитов
• повреждение эндотелия
• подавление фибринолиза

Особое значение имеют neutrophil extracellular traps (NETs) — внеклеточные нейтрофильные ловушки, которые создают матрицу для фиксации тромбоцитов и фибрина.

Таким образом, воспаление и коагуляция взаимно усиливают друг друга, формируя так называемый иммунотромбоз.

Патогенез катетер-ассоциированного тромбоза

Катетер-ассоциированный тромбоз является наиболее частой формой венозной тромбоэмболии у детей.

Его развитие включает несколько последовательных этапов:

1. механическое повреждение эндотелия при установке катетера
2. нарушение нормального кровотока вокруг катетера
3. локальная активация тромбоцитов и тканевого фактора
4. формирование фибриновой оболочки вокруг катетера
5. прогрессирующее образование тромба
6. возможная эмболизация фрагментов тромба

Катетер также может служить поверхностью для бактериальной колонизации, что дополнительно усиливает воспаление и коагуляцию.

Классификация тромботических состояний у детей

Классификация по типу сосудистого поражения

Венозный тромбоз

Венозный тромбоз является наиболее частой формой и составляет около 85–90% всех тромботических событий у детей.

К нему относятся:

• тромбоз глубоких вен верхних и нижних конечностей
• тромбоз центральных вен
• тромбоз яремных вен
• тромбоз подключичных вен
• тромбоз бедренных вен
• тромбоз нижней полой вены
• церебральный венозный тромбоз
• портальный венозный тромбоз
• почечный венозный тромбоз
• правопредсердный тромбоз

Наиболее частыми вариантами являются катетер-ассоциированные тромбозы глубоких и центральных вен.

Венозная тромбоэмболия

Под венозной тромбоэмболией понимают сочетание:

• тромбоза глубоких вен
• тромбоэмболии легочной артерии

Тромбоэмболия легочной артерии развивается вследствие миграции тромба из венозной системы и считается наиболее опасным осложнением венозного тромбоза.

Артериальный тромбоз

Артериальный тромбоз встречается значительно реже и составляет около 10–15% всех тромботических состояний.

К нему относятся:

• тромбоз артерий конечностей
• тромбоз аорты
• тромбоз легочной артерии после кардиохирургии
• тромбоз мезентериальных артерий
• ишемический инсульт
• тромбоз после артериальной катетеризации

Артериальный тромбоз чаще приводит к:

• острой ишемии тканей
• некрозу
• утрате функции органа
• необходимости экстренного хирургического вмешательства

Клиническая картина тромботических состояний у детей

В педиатрической практике тромбозы нередко имеют стертую или малосимптомную клиническую картину.

До 30–50% венозных тромбозов у детей выявляются случайно при ультразвуковом исследовании, компьютерной томографии, эхокардиографии или МРТ, особенно у пациентов реанимационного профиля и детей с центральными венозными катетерами.

Это связано с тем, что:

• тромбоз часто развивается постепенно
• симптомы могут маскироваться основным заболеванием
• у новорожденных и младенцев клинические проявления нередко неспецифичны
• катетер-ассоциированные тромбозы часто имеют минимальные симптомы

Поэтому у ребенка с факторами риска даже незначительные изменения должны вызывать подозрение на тромбоз.

Тромбоз глубоких вен

Тромбоз глубоких вен является наиболее частой формой венозной тромбоэмболии у детей.

Основные симптомы:

• односторонний отек конечности
• боль или болезненность при пальпации
• гиперемия или цианоз
• локальное повышение температуры кожи
• ощущение тяжести или напряжения
• ограничение движений
• расширение поверхностных вен
• увеличение окружности конечности

При поражении верхней конечности или центральных вен могут наблюдаться:

• отек лица и шеи
• отек верхней половины туловища
• головная боль
• набухание яремных вен, расширение подкожных вен грудной клетки
• дисфункция центрального венозного катетера

Тромбоз нижней полой вены может сопровождаться:

• двусторонним отеком ног
• отеком мошонки
• болями в животе
• выраженным венозным застоем

У детей с катетер-ассоциированным тромбозом первым проявлением нередко становится:

• невозможность инфузии
• отсутствие обратного тока крови
• повторная окклюзия катетера
• необходимость частой замены катетера

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)

Тромбоэмболия легочной артерии у детей встречается реже, чем у взрослых, однако представляет непосредственную угрозу жизни.

Симптомы могут включать:

• внезапную одышку
• тахипноэ
• тахикардию
• боль в грудной клетке
• кашель
• кровохарканье
• снижение сатурации
• цианоз
• беспокойство
• синкопе

При массивной тромбоэмболии возможны:

• артериальная гипотензия
• признаки шока
• острая правожелудочковая недостаточность
• потеря сознания
• остановка кровообращения

Следует помнить, что у многих детей симптомы неспецифичны и могут напоминать:

• пневмонию
• бронхиальную астму
• сепсис
• пневмоторакс
• миокардит

Тромбоэмболию легочной артерии необходимо исключать у любого ребенка с необъяснимой дыхательной недостаточностью и факторами риска венозного тромбоза.

Церебральный венозный синус-тромбоз

Признаки и симптомы могут быть малозаметными и развиваться постепенно в течение часов или дней.

У новорождённых наиболее частыми проявлениями являются:

• судороги.

У детей старшего возраста чаще встречаются:

• головная боль;
• рвота;
• судороги;
• нарушения зрения;
• очаговая неврологическая симптоматика.

Также могут отмечаться:

• отёк диска зрительного нерва;
• паралич отводящего нерва.

У старших детей может быть сопутствующий синусит или мастоидит, способствующий тромбозу. Другими факторами риска являются:

• травма;
• менингит;
• обезвоживание.

Тромбоз почечной вены

Тромбоз почечной вены является наиболее частой спонтанной формой ВТЭ у новорождённых.

Проявления включают:

• гематурию;
• объёмное образование в животе;
• тромбоцитопению.

У младенцев от матерей с сахарным диабетом риск тромбоза почечной вены повышен, хотя механизм этого неясен. Примерно в 25% случаев процесс двусторонний.

Тромбоз воротной вены

Тромбоз воротной вены часто развивается в неонатальном периоде и нередко протекает бессимптомно. Клинические проявления обычно появляются позже и связаны с портальной гипертензией:

• желудочно-кишечные кровотечения;
• спленомегалия.

Наиболее частым фактором риска является катетеризация пупочной вены, хотя также значимы:

• сепсис;
• панкреатит;
• цирроз;
• трансплантация печени;
• спленэктомия;
• серповидноклеточная анемия.

Известным осложнением является кавернозная трансформация воротной вены, повышающая риск варикозного кровотечения.

Периферический артериальный тромбоз

Большинство артериальных тромбоэмболических событий у детей связаны с катетерами, особенно с катетеризацией через бедренную артерию у новорождённых или после кардиохирургических вмешательств.

Менее частые причины:

• гомоцистинурия;
• антифосфолипидный синдром.

Классические признаки острой ишемии конечности включают:

• боль
• бледность
• похолодание конечности
• отсутствие или ослабление пульса
• парестезии
• нарушение движений
• цианоз
• удлинение времени капиллярного наполнения
• асимметрию артериального давления

Поздними признаками являются:

• некроз
• пузыри
• потеря чувствительности
• мышечная контрактура
• необратимая утрата функции конечности

Артериальный тромбоз требует немедленного обследования и срочного начала терапии.

Острый ишемический инсульт

Острый ишемический инсульт обычно проявляется:

• гемипарезом;
• дизартрией;
• нарушением сознания;
• судорогами.

Это состояние может быть вторичным по отношению к заболеваниям внутричерепных артерий, включая:

• Серповидноклеточная анемия;
• васкулит;
• васкулопатию;
• травматическую диссекцию артерий;
• парадоксальную эмболию через открытое овальное окно.

Быстро прогрессирующий тромбоз (тромботический шторм)

• Быстрое прогрессирование или мультифокальный тромбоз является редким осложнением Антифосфолипидный синдром (катастрофический антифосфолипидный синдром) или гепарин-индуцированной тромбоцитопении с тромбозом.
• Полиорганная дисфункция развивается на фоне окклюзии мелких сосудов и повышения уровня D-димера; процесс может прогрессировать до синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
• Лечение включает агрессивную антикоагулянтную терапию, часто прямыми ингибиторами тромбина или Фондапаринукс, с последующим длительным применением варфарина. В редких случаях могут потребоваться плазмаферез, иммуносупрессивная и/или противовоспалительная терапия.

Диагностика

Диагностика тромботических состояний у детей основывается на сочетании клинической оценки, лабораторных показателей и инструментальной визуализации.

Лабораторная диагностика

Лабораторные исследования играют вспомогательную роль и не позволяют подтвердить или исключить тромбоз без инструментальной визуализации.

Базовое обследование включает:

• общий анализ крови;
• коагулограмму;
• определение уровня фибриногена;
• D-димер;
  • В отличие от взрослых, клинические шкалы вероятности тромбоза и уровень D-димера у детей обладают ограниченной диагностической ценностью и не могут использоваться как самостоятельный метод исключения венозной тромбоэмболии.
  • D-димер представляет собой фрагмент, образующийся при деградации фибрина плазмином, и отражает как образование сгустка, так и последующий фибринолиз.
  • Повышение D-димера у детей встречается значительно чаще, чем у взрослых, даже при отсутствии тромбоза. Его уровень может возрастать при:
    • инфекциях;
    • системном воспалении;
    • онкологических заболеваниях;
    • хирургических вмешательствах;
    • тяжелой травме;
    • нахождении в отделении интенсивной терапии.
  • Поэтому D-димер не рекомендуется использовать как тест для исключения венозной тромбоэмболии у детей.
• биохимические показатели функции печени и почек.

Исследование на тромбофилию проводят выборочно, преимущественно в следующих ситуациях:

• непровоцированный тромбоз;
• рецидивирующий тромбоз;
• семейный анамнез тяжелой тромбофилии;
• тромбоз необычной локализации;
• подростковый возраст без очевидного провоцирующего фактора.

При подозрении на наследственную или приобретенную тромбофилию оценивают:

• уровень антитромбина;
• активность протеинов C и S;
• наличие мутаций фактора V Leiden и протромбина G20210A;
• антифосфолипидные антитела;
  • Обследование на Антифосфолипидный синдром включает определение волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител и антител к β2-гликопротеину I.
  • Такое обследование следует проводить у пациентов с воспалительными заболеваниями, недавней травмой, хирургическим вмешательством или инфекцией, а также у детей с тромбозом без явных факторов риска
• уровень гомоцистеина.

Рутинный скрининг на тромбофилию после первого провоцированного эпизода не рекомендуется, поскольку результаты редко влияют на тактику лечения.

Инструментальная диагностика тромбоза глубоких вен

Основным методом диагностики тромбоза глубоких вен у детей является компрессионная ультразвуковая допплерография.

Метод обладает рядом преимуществ:

• неинвазивность;
• отсутствие лучевой нагрузки;
• возможность повторного выполнения;
• высокая доступность;
• хорошая чувствительность при тромбозе вен конечностей.

Ультразвуковое исследование особенно эффективно при поражении:

• вен нижних конечностей;
• вен верхних конечностей;
• яремных вен;
• подключичных вен;
• бедренных вен.

К признакам тромбоза при ультразвуковом исследовании относятся:

• отсутствие компрессии вены;
• визуализация внутрисосудистого тромба;
• отсутствие или снижение кровотока;
• расширение пораженного сосуда;
• развитие коллатерального кровообращения.

При подозрении на тромбоз центральных вен, верхней полой вены или внутригрудных сосудов чувствительность ультразвука ограничена. В этих случаях могут использоваться:

• магнитно-резонансная венография;
• компьютерная томографическая венография;
• контрастная венография.

В неонатальном периоде проведение ультразвукового исследования может быть технически сложнее из-за малого диаметра сосудов и частого бессимптомного течения тромбоза.

Диагностика тромбоэмболии легочной артерии

При подозрении на тромбоэмболию легочной артерии требуется быстрое проведение визуализации, поскольку заболевание может сопровождаться дыхательной недостаточностью и гемодинамической нестабильностью.

Методом выбора у большинства детей является компьютерная томографическая ангиография легочных артерий.

Преимущества метода:

• высокая чувствительность;
• высокая специфичность;
• возможность одновременной оценки паренхимы легких;
• выявление сопутствующего поражения сердца и крупных сосудов.

КТ-ангиография особенно показана при сочетании:

• одышки;
• тахикардии;
• гипоксемии;
• боли в грудной клетке;
• признаков тромбоза глубоких вен.

Альтернативой при противопоказаниях к контрасту или необходимости уменьшения лучевой нагрузки является вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких.

У новорожденных и нестабильных пациентов дополнительно выполняют эхокардиографию, которая позволяет выявить:

• перегрузку правых отделов сердца;
• повышение давления в легочной артерии;
• внутрисердечные тромбы;
• косвенные признаки массивной тромбоэмболии.

Диагностика церебрального венозного тромбоза

Церебральный венозный тромбоз диагностируется преимущественно с помощью магнитно-резонансной томографии головного мозга в сочетании с магнитно-резонансной венографией.

Этот метод позволяет:

• визуализировать тромбированные синусы;
• определить распространенность процесса;
• выявить венозный инфаркт;
• обнаружить вторичное кровоизлияние;
• оценить признаки внутричерепной гипертензии.

Предпочтение МРТ/МР-венографии отдается благодаря отсутствию ионизирующей радиации.

Если МРТ недоступна или требуется экстренная диагностика, может использоваться компьютерная томография с венографией.

У новорожденных дополнительную роль играет нейросонография через большой родничок, однако ее чувствительность значительно ниже, особенно при поражении глубоких венозных синусов.

Диагностика артериального тромбоза

Артериальный тромбоз требует неотложной диагностики, поскольку быстро приводит к ишемии тканей и риску необратимого повреждения органа или конечности.

Основанием для подозрения на артериальный тромбоз являются:

• отсутствие или ослабление пульса;
• бледность или цианоз конечности;
• снижение температуры кожи;
• боль;
• нарушение функции конечности;
• увеличение времени капиллярного наполнения;
• асимметрия артериального давления.

Первичным методом подтверждения диагноза является ультразвуковая допплерография артерий.

При необходимости более детальной оценки используют:

• КТ-ангиографию;
• МР-ангиографию;
• инвазивную ангиографию.

При поражении внутренних органов выбор метода зависит от локализации ишемии и клинической ситуации.

Лечение

Терапевтические подходы у детей с тромбозом могут включать наблюдение, антикоагулянтную терапию, тромболизис и хирургическое лечение. У недоношенных новорождённых и критически больных детей с высоким риском кровотечения необходимо тщательно сопоставлять потенциальную пользу и риск лечения; в некоторых случаях возможно динамическое наблюдение с повторной визуализацией.

Большинство новорождённых вне неонатального периода с симптомным тромбозом получают антикоагулянтную терапию. Цель лечения заключается в снижении риска эмболизации, предотвращении распространения тромба и рецидива. Системный или эндоваскулярный тромболизис может быть показан при жизнеугрожающем тромбозе органа или конечности. Хирургическое лечение может потребоваться при тромбозах, угрожающих жизни или конечности, если тромболизис противопоказан.

Оптимальное лечение острого ишемического инсульта у ребёнка зависит от предполагаемой причины и размера инфаркта и может включать как антикоагулянтную, так и антиагрегантную терапию, например ацетилсалициловую кислоту.

Выбор антикоагулянтной терапии

Современные рекомендации смещают акцент в сторону прямых пероральных антикоагулянтов (DOACs) у детей с венозной тромбоэмболией. Прямые оральные антикоагулянты действуют путём ингибирования фактора Xa или тромбина.

Для большинства пациентов старшего возраста предпочтительными препаратами считаются:

• ривароксабан;
• дабигатран.

Их преимущества включают:

• пероральный прием;
• отсутствие необходимости в регулярных инъекциях;
• меньшее число лабораторных контролей;
• более высокое качество жизни;
• меньшую нагрузку на семью и ребенка.

У большинства детей лечение начинается с парентеральной антикоагуляции:

• низкомолекулярным гепарином;
• нефракционированным гепарином.

После стабилизации состояния возможен переход на прямые пероральные антикоагулянты.

Наиболее часто используемыми препаратами остаются:

• низкомолекулярный гепарин;
• нефракционированный гепарин;
• антагонисты витамина K;
• фондапаринукс;
• ривароксабан;
• дабигатран.

Низкомолекулярный гепарин сохраняет важную роль у:

• новорожденных;
• детей с тяжелыми сопутствующими заболеваниями;
• пациентов с центральными венозными катетерами;
• детей с высоким риском кровотечения;
• пациентов в отделении интенсивной терапии.

Противопоказания к DOACs включают:

• тяжелую почечную недостаточность;
• выраженное нарушение функции печени;
• синдром мальабсорбции;
• активное желудочно-кишечное кровотечение;
• недавнее крупное хирургическое вмешательство;
• антифосфолипидный синдром;
• активное онкологическое заболевание;
• крайне низкую массу тела;
• недоношенность.

У новорожденных и младенцев применение DOACs пока ограничено из-за недостатка данных по безопасности и эффективности.

Длительность антикоагулянтной терапии

Оптимальная продолжительность антикоагулянтной терапии у детей с тромбоэмболическими событиями окончательно не определена. Продолжительность лечения определяется типом тромбоза и наличием провоцирующих факторов.

• При провоцированном тромбозе глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии стандартная длительность терапии составляет 3 месяца.

• При непровоцированном тромбозе лечение обычно продолжают от 6 до 12 месяцев.

• Однако у части детей с низким риском рецидива возможно сокращение лечения до 6 недель.

  Критерии, позволяющие рассмотреть более короткий курс:

  • отсутствие тромбоэмболии легочной артерии;
  • отсутствие рецидивов;
  • исчезновение или значительное уменьшение тромба через 6 недель;
  • отсутствие выраженной тромбофилии;
  • отсутствие стойких антифосфолипидных антител;
  • отсутствие активного онкологического заболевания;
  • устранение провоцирующего фактора.

Более длительная антикоагуляция может потребоваться при:

• рецидивирующем тромбозе;
• тяжелой наследственной тромбофилии;
• сохраняющемся центральном катетере;
• активном онкологическом процессе;
• хроническом воспалительном заболевании;
• стойких факторах риска.

Пациентам с тяжёлой наследственной тромбофилией, рецидивирующими тромбозами, антифосфолипидным синдромом или другими немодифицируемыми факторами риска может потребоваться бессрочная антикоагулянтная терапия.

Рекомендации по длительности терапевтической антикоагуляции

Показание	Фактор риска	Длительность терапевтической антикоагуляции
Первый эпизод ВТЭ	Провоцированный, обратимый фактор	3 месяца
Первый эпизод ВТЭ	Провоцированный, хронический фактор	3 месяца, затем продолжение антикоагуляции в терапевтическом или профилактическом режиме до устранения фактора риска
Первый эпизод ВТЭ	Неспровоцированный	6–12 месяцев
Рецидив ВТЭ	Обратимый фактор	3 месяца
Рецидив ВТЭ	Хронический фактор	Если рецидив возник во время профилактической терапии после первого эпизода ВТЭ, следует возобновить терапевтический режим до устранения фактора риска
Рецидив ВТЭ	Неспровоцированный	Возобновить терапевтический режим минимум на 3 месяца, затем перейти на пожизненную профилактику ВТЭ

При клинически не подозреваемом тромбозе решение принимается индивидуально: возможны как антикоагуляция, так и динамическое наблюдение.

Лечение в неонатальном периоде

Неонатальный тромбоз требует особенно осторожного подхода из-за незрелости системы гемостаза и высокого риска как кровотечений, так и прогрессирования тромбоза.

У новорожденных основными препаратами являются:

• нефракционированный гепарин;
• низкомолекулярный гепарин.

Дозы рассчитывают индивидуально и корректируют по анти-Xa-активности.

При почечном венозном тромбозе чаще всего рассматривают антикоагуляцию, особенно при двустороннем поражении или распространении тромба в нижнюю полую вену.

При правопредсердном тромбозе решение зависит от риска эмболизации и кровотечения.

К признакам высокого риска относятся:

• большой размер тромба;
• подвижный тромб;
• признаки нарушения гемодинамики;
• риск эмболии в легочную артерию.

Тромболизис у новорожденных не рекомендуется в рутинной практике и рассматривается только в жизнеугрожающих ситуациях.

Лечение церебрального венозного тромбоза

При церебральном венозном тромбозе антикоагулянтная терапия показана даже при наличии вторичного внутричерепного кровоизлияния, связанного с венозным застоем.

Наиболее часто применяются:

• низкомолекулярный гепарин;
• нефракционированный гепарин.

Тромболизис и хирургическое вмешательство используются редко и только при тяжелом прогрессирующем течении.

Для контроля эффективности лечения выполняют повторную нейровизуализацию, обычно с помощью МРТ и МР-венографии.

Особенности лечения катетер-ассоциированного тромбоза

При катетер-ассоциированном тромбозе вопрос удаления центрального венозного катетера решается индивидуально.

Катетер можно сохранить, если:

• он функционирует;
• остается необходимым;
• отсутствуют признаки инфекции;
• нет прогрессирования тромбоза.

Удаление катетера рекомендуется, если:

• катетер больше не нужен;
• он не функционирует;
• имеется катетер-ассоциированная инфекция;
• тромбоз прогрессирует несмотря на лечение.

Антикоагулянтную терапию обычно продолжают независимо от решения о сохранении катетера.

Дополнительные методы лечения и мониторинг

Тромболитическая терапия, эндоваскулярные вмешательства и хирургическая тромбэктомия рассматриваются только в особых ситуациях:

• массивная тромбоэмболия легочной артерии;
• угрожающая потере конечности ишемия;
• тяжелая гемодинамическая нестабильность;
• быстрое прогрессирование тромбоза несмотря на антикоагуляцию.

Мониторинг лечения зависит от используемого препарата.

При применении низкомолекулярного гепарина контролируют анти-Xa-активность.

Для нефракционированного гепарина оценивают:

• АЧТВ;
• анти-Xa;
• уровень тромбоцитов;
• признаки гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

При использовании антагонистов витамина K необходим регулярный контроль INR.

Для DOACs рутинный лабораторный мониторинг обычно не требуется, однако периодически оценивают:

• функцию почек;
• функцию печени;
• массу тела;
• возможные лекарственные взаимодействия.

Дополнительные меры включают:

• раннюю мобилизацию;
• адекватную гидратацию;
• использование компрессионного трикотажа у подростков;
• лечение основного заболевания;
• профилактику катетерных осложнений.

Лечение артериального тромбоза и тромбозов особых локализаций

Артериальный тромбоз требует неотложного начала терапии из-за высокого риска ишемии тканей.

Тактика лечения зависит от локализации и степени нарушения кровотока.

Возможные методы лечения:

• антикоагуляция;
• тромболизис;
• эндоваскулярное вмешательство;
• хирургическая реваскуляризация.

При тромбозе воротной вены, мезентериальных вен или других абдоминальных сосудов решение о лечении принимают индивидуально с учетом риска:

• портальной гипертензии;
• кишечной ишемии;
• желудочно-кишечного кровотечения;
• нарушения функции печени.

Нефракционированный гепарин

И нефракционированный гепарин, и низкомолекулярный гепарин действуют путём усиления активности антитромбина. Нефракционированный гепарин состоит из крупных полисахаридных цепей, которые взаимодействуют с антитромбином, усиливая ингибирование фактора Xa, тромбина и других сериновых протеаз.

Дозирование гепарина

Терапевтическая доза гепарина обеспечивает удлинение АЧТВ в 1,5–2,5 раза выше верхней границы нормы. Болюсная доза 75–100 ЕД/кг приводит к терапевтическому удлинению АЧТВ у большинства детей. После болюса следует непрерывная инфузия.

Начальная скорость инфузии зависит от возраста: младенцам обычно требуются более высокие дозы. Необходимо тщательно контролировать АЧТВ.

У некоторых пациентов, например при наличии волчаночного антикоагулянта, повышенного уровня фактора VIII или у новорождённых, АЧТВ может не отражать степень антикоагуляции. В таких случаях терапию контролируют по анти-Xa-активности гепарина, целевой уровень которой составляет 0,35–0,7 ЕД/мл.

Осложнения терапии гепарином

Поддержание АЧТВ в терапевтическом диапазоне у маленьких детей может быть затруднено. Биодоступность гепарина трудно предсказать, так как на неё влияют белки плазмы, включая уровень антитромбина. Это приводит к необходимости частой коррекции дозы и регулярных венепункций.

Нефракционированный гепарин требует постоянного внутривенного доступа, который бывает трудно поддерживать у маленьких детей.

Наиболее частым побочным эффектом гепарина является кровотечение. Описаны случаи жизнеугрожающих кровотечений у детей, получавших гепарин. Частота кровотечений у детей оценивается примерно в 1–24%.

Если требуется немедленно устранить антикоагулянтный эффект гепарина, применяют Протамина сульфат. Период полувыведения гепарина составляет около 30 минут, поэтому его действие обычно прекращается через 2–3 часа после остановки инфузии.

К другим осложнениям относятся остеопороз при длительном применении и Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Хотя у детей это осложнение встречается редко, оно представляет собой протромботическое иммунно-опосредованное состояние - сложнение, при котором антитела образуются к комплексу гепарина и тромбоцитарного фактора 4, называется Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Эти антитела приводят к активации тромбоцитов, стимуляции коагуляции, тромбоцитопении и в некоторых случаях — к жизнеугрожающему тромбозу.

При подозрении на гепарин-индуцированную тромбоцитопению гепарин необходимо немедленно отменить. В такой ситуации можно использовать альтернативный парентеральный антикоагулянт, включая Аргатробан или Бивалирудин.

Низкомолекулярный гепарин

В отличие от нефракционированного гепарина, низкомолекулярный гепарин содержит более короткие полисахаридные цепи. Их взаимодействие с антитромбином приводит преимущественно к ингибированию фактора Xa и в меньшей степени — тромбина.

Различные низкомолекулярные гепарины обладают разной способностью ингибировать тромбин. По этой причине АЧТВ не является надёжным методом оценки антикоагулянтного эффекта низкомолекулярных гепаринов; вместо этого используют определение анти-Xa-активности.

Благодаря простоте дозирования и меньшей потребности в мониторинге низкомолекулярные гепарины являются наиболее часто применяемыми антикоагулянтами у детей.

Хотя Далтепарин был первым низкомолекулярным гепарином, одобренным Food and Drug Administration для применения у детей старше 1 месяца, именно Эноксапарин чаще всего изучался и используется в педиатрической практике.

Дозирование эноксапарина

Рекомендуемая стартовая доза Эноксапарин у детей младше 2 месяцев составляет 1,5 мг/кг подкожно каждые 12 часов, а у детей старше 2 месяцев — 1 мг/кг каждые 12 часов.

У детей младше 2 лет некоторые центры используют немного более высокие дозы. Обычно пиковые уровни достигаются через 3–6 часов после инъекции. Терапевтический уровень анти-Xa, измеренный через 4 часа после второй или третьей дозы, должен составлять 0,5–1,0 МЕ/мл; дозу титруют для достижения этого диапазона.

Период полувыведения Эноксапарин составляет 4–6 часов. Он выводится почками, поэтому при почечной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При выраженной почечной недостаточности его следует избегать.

После начального периода антикоагуляции нефракционированным или низкомолекулярным гепарином многие пациенты продолжают получать низкомолекулярный гепарин амбулаторно на протяжении всей терапии либо переводятся на пероральный антикоагулянт, например Варфарин.

Прямые ингибиторы тромбина

Аргатробан и Бивалирудин — внутривенные прямые ингибиторы тромбина, применяемые при Гепарин-индуцированная тромбоцитопения, сложных пороках или недостаточности сердца с устройствами вспомогательного кровообращения желудочков, а также в других относительно редких ситуациях в педиатрии.

Они имеют короткий период полувыведения, однако не могут быть полностью нейтрализованы. Режимы дозирования у детей изучены недостаточно.

Сравнение низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов

В современной педиатрической практике низкомолекулярные гепарины обычно рассматриваются как препараты первой линии для большинства детей с венозными тромбозами, тогда как нефракционированный гепарин чаще используют в условиях интенсивной терапии, при нестабильном состоянии или высоком риске кровотечения.

Основные различия

Характеристика	Низкомолекулярные гепарины	Нефракционированный гепарин
Основной механизм	Преимущественно ингибирование фактора Xa	Ингибирование тромбина и фактора Xa
Способ введения	Подкожно 1–2 раза в сутки	Непрерывная внутривенная инфузия
Мониторинг	Обычно анти-Xa	АЧТВ
Фармакокинетика	Более предсказуемая	Менее предсказуемая
Необходимость частой коррекции дозы	Реже	Часто
Период полувыведения	Более длительный	Короткий
Возможность быстрого прекращения эффекта	Ограниченная	Высокая
Полная нейтрализация протамином	Частичная	Практически полная
Использование при тяжёлой почечной недостаточности	Ограничено	Предпочтительно
Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении	Ниже	Выше
Удобство для амбулаторного лечения	Высокое	Низкое

Когда предпочтительны низкомолекулярные гепарины

Наиболее часто у детей используется Эноксапарин.

Низкомолекулярные гепарины предпочтительны в следующих ситуациях:

• стабильный ребёнок с тромбозом глубоких вен
• венозная тромбоэмболия без высокого риска быстрого ухудшения
• длительное лечение после выписки
• катетер-ассоциированные тромбозы
• необходимость домашнего лечения
• профилактика тромбозов у детей высокого риска
• ситуации, где важно минимизировать количество лабораторного мониторинга

Их преимущества объясняются более стабильной фармакокинетикой, меньшими колебаниями антикоагулянтного эффекта и меньшей потребностью в частой коррекции дозы. Низкомолекулярные гепарины также реже вызывают Гепарин-индуцированная тромбоцитопения и остеопению при длительном применении.

Исследования в педиатрической травматологии показали, что низкомолекулярные гепарины могут быть связаны с меньшей частотой тромбозов и лучшей выживаемостью по сравнению с нефракционированным гепарином.

У детей с черепно-мозговой травмой профилактика низкомолекулярными гепаринами также ассоциировалась с лучшими исходами по сравнению с нефракционированным гепарином.

Когда предпочтителен нефракционированный гепарин

Нефракционированный гепарин следует использовать, когда требуется быстрый и полностью контролируемый антикоагулянтный эффект.

Он предпочтителен в следующих случаях:

• гемодинамически нестабильная Тромбоэмболия легочной артерии
• массивный тромбоз с угрозой конечности или органа
• подготовка к тромболизису
• необходимость возможного срочного оперативного вмешательства
• высокий риск кровотечения
• тяжёлая почечная недостаточность
• выраженная полиорганная недостаточность
• дети в отделении интенсивной терапии
• ситуации, когда нужно быстро прекратить антикоагуляцию
• новорождённые и критически больные дети с нестабильной гемодинамикой

Главное преимущество нефракционированного гепарина — очень короткий период полувыведения и возможность почти полной нейтрализации Протамин. Это особенно важно, если у ребёнка может потребоваться экстренная операция, инвазивная процедура или если возникает массивное кровотечение.

Кроме того, при тяжёлой почечной недостаточности нефракционированный гепарин безопаснее, потому что его эффект меньше зависит от почечного клиренса. В отличие от низкомолекулярных гепаринов, он не накапливается при снижении скорости клубочковой фильтрации.

Практический подход

В реальной практике у большинства детей лечение начинается с одного из двух сценариев:

1. Если ребёнок стабилен, нет тяжёлой почечной недостаточности и не ожидается срочное вмешательство — обычно сразу назначают Эноксапарин.
2. Если ребёнок находится в реанимации, нестабилен, имеет высокий риск кровотечения, планируется операция или тромболизис — начинают с Нефракционированный гепарин, а после стабилизации переводят на Эноксапарин.

Таким образом, современная тенденция состоит в том, что низкомолекулярные гепарины являются стандартом для большинства детей с тромботическими состояниями, а нефракционированный гепарин остаётся важным препаратом для интенсивной терапии, нестабильных пациентов и ситуаций, где требуется максимально управляемая антикоагуляция.

Подходы к ведению детей с тромбоэмболическими событиями

Вариант ВТЭ	Рекомендации по лечению	Комментарии
Симптомный тромбоз глубоких вен	Антикоагулянтная терапия. При спровоцированном тромбозе — лечение <3 месяцев или до устранения провоцирующего фактора. При неспровоцированном тромбозе — лечение 6–12 месяцев или дольше в зависимости от соотношения риск/польза. Тромболизис рассматривается при жизнеугрожающем тромбозе или угрозе потери конечности. Установка кава-фильтра нижней полой вены рассматривается при абсолютных противопоказаниях к антикоагуляции	Наблюдение может быть оправдано у недоношенных новорождённых или критически больных детей с высоким риском кровотечения. Рекомендации по лучевому контролю различаются
Бессимптомный тромбоз глубоких вен	Антикоагуляция или наблюдение	Естественное течение неясно; решение зависит от особенностей ВТЭ и конкретного пациента
Массивная Тромбоэмболия легочной артерии (с гемодинамической нестабильностью)	Тромболизис с последующей антикоагуляцией	—
Субмассивная Тромбоэмболия легочной артерии (без гемодинамической нестабильности)	Только антикоагуляция	—
Тромбоз, связанный с центральным венозным катетером	Антикоагуляция. Удаление катетера, если он не функционирует или больше не нужен	Продолжительность антикоагуляции до удаления катетера всё ещё изучается, рекомендации различаются
Тромбоз почечной вены	При одностороннем процессе — только антикоагуляция. При двустороннем процессе — рассмотреть тромболизис	Тромболизис особенно рассматривается при жизнеугрожающем течении или угрозе потери органа
Тромбоз воротной вены	При окклюзирующем тромбозе — антикоагуляция. При неокклюзирующем — наблюдение с тщательным лучевым контролем	Необходимо наблюдение за развитием кавернозной трансформации. При наличии портальной гипертензии и варикозного расширения вен пищевода антикоагуляция повышает риск кровотечения
Церебральный венозный синус-тромбоз	Антикоагуляция с радиологическим контролем. При сопутствующем повышении внутричерепного давления — Ацетазоламид	Решение у пациентов с внутричерепным кровоизлиянием должно быть индивидуализировано, однако некоторые пациенты всё же могут получить пользу от антикоагуляции

Сравнение антитромботических препаратов

Характеристика	Рекомбинантный активатор плазминогена	Нефракционированный гепарин	Варфарин	Низкомолекулярный гепарин (эноксапарин)
Показания	Недавно возникший тромбоз, угрожающий жизни или конечности	Острый или хронический тромбоз, профилактика	Подострый или хронический тромбоз, тромбопрофилактика при протезированных клапанах сердца	Острый или хронический тромбоз, профилактика
Способ введения	Непрерывная внутривенная инфузия	Непрерывная внутривенная инфузия	Внутрь 1 раз в сутки	Подкожно 2 раза в сутки
Мониторинг	«Литическое состояние»: продукты деградации фибрина или D-димер	АЧТВ	МНО	Активность анти-Xa
Особенности	Более высокий риск кровотечения	Трудно титровать; требуется частая коррекция дозы; новорождённым нужны более высокие дозы	Эффект сильно зависит от лекарственных взаимодействий и питания	Более стабильный и проще титруется; при длительном применении есть риск остеопении

Варфарин

Варфарин — пероральный антикоагулянт, который конкурентно нарушает метаболизм витамина K. Его действие связано со снижением концентрации витамин-K-зависимых факторов свертывания II, VII, IX и X, а также белков C и S.

Терапию следует начинать на фоне антикоагуляции гепарином или низкомолекулярным гепарином, поскольку существует риск развития варфарин-индуцированного некроза кожи. Это транзиторное гиперкоагуляционное состояние возникает потому, что уровень белка C снижается быстрее, чем уровни прокоагулянтных факторов.

Дозирование

Терапию варфарином часто начинают с нагрузочной дозы, рассчитываемой по массе тела, а затем корректируют дозировку по специальной схеме.

При начале терапии нефракционированный или низкомолекулярный гепарин продолжают до тех пор, пока международное нормализованное отношение (МНО) не будет находиться в терапевтическом диапазоне в течение 2 дней. У большинства пациентов это занимает 5–7 дней.

Для мониторинга антикоагулянтного эффекта варфарина используют протромбиновое время. Однако из-за различной чувствительности тромбопластиновых реагентов результаты протромбинового времени между лабораториями могут отличаться. Поэтому был разработан показатель МНО для стандартизации.

Целевой диапазон МНО зависит от клинической ситуации. В большинстве случаев при лечении венозной тромбоэмболии целевым считается диапазон 2,0–3,0. У пациентов высокого риска, например с механическими клапанами сердца, антифосфолипидным синдромом или рецидивирующими тромбозами, может потребоваться более высокий целевой диапазон.

Полиморфизмы CYP2C9 и VKORC1 влияют на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Фармакогенетическое тестирование может выявить пациентов с низкой вероятностью ответа на лечение, а также пациентов с повышенной чувствительностью к препарату и высоким риском кровотечений. У взрослых генотипирование может помочь подобрать дозу, усилить мониторинг или выбрать прямой пероральный антикоагулянт вместо варфарина у пациентов с высоким риском геморрагий.

Осложнения

Кровотечение — наиболее частый побочный эффект варфарина. Риск серьёзных кровотечений у детей, получающих варфарин по поводу венозной тромбоэмболии, оценивается примерно в 0,5% в год. Дети с чрезмерно высоким МНО имеют более высокий риск.

Существует значительная межиндивидуальная вариабельность дозировки. На метаболизм варфарина могут влиять диета, сопутствующие лекарства и заболевания, поэтому требуются частые коррекции дозы и лабораторный контроль.

Многие препараты могут влиять на фармакокинетику варфарина, изменяя его клиренс или скорость всасывания. Это может существенно изменять МНО и должно учитываться при наблюдении за пациентом.

Стратегия отмены эффекта варфарина зависит от клинической ситуации и наличия кровотечения. Для обратного действия препарата используют витамин K, однако эффект развивается не сразу. При значимом кровотечении дополнительно вводят неактивированный четырехфакторный концентрат протромбинового комплекса в дозе 15 мл/кг вместе с витамином K. Использование концентратов протромбинового комплекса у детей изучено недостаточно.

Негеморрагические осложнения у детей встречаются редко, хотя описаны случаи выпадения волос. Варфарин обладает тератогенным действием, особенно в I триместре беременности. Варфариновая эмбриопатия характеризуется аномалиями костей и хрящей, известными как punctate chondrodysplasia. У поражённых детей может отмечаться гипоплазия носа и избыточная кальцификация в эпифизах и позвонках.

Прямые пероральные антикоагулянты

Прямые пероральные антикоагулянты включают ингибитор тромбина Дабигатран и ингибиторы фактора Xa — Апиксабан, Ривароксабан, Эдоксабан.

Они одобрены для профилактики и лечения тромбозов у взрослых старше 18 лет, а Дабигатран также одобрен для применения у детей старше 3 месяцев.

Фармакологические свойства прямых пероральных антикоагулянтов

Параметр	Дабигатран	Апиксабан	Бетриксабан	Эдоксабан	Ривароксабан
Мишень	Тромбин	Фактор Xa	Фактор Xa	Фактор Xa	Фактор Xa
Биодоступность	6–7%	50%	34%	62%	66%*
Связывание с белками	35%	87%	60%	40–59%	92–95%
Время достижения максимальной концентрации	2 ч	1–3 ч	3–4 ч	1–2 ч	2–4 ч
Период полувыведения	12–14 ч	8–15 ч	19–27 ч	9–14 ч	9–13 ч
Почечная элиминация	>80%	25%	6–13%	50%	33%
Метаболизм через цитохром P450	<2%	<32%	<1%	<5%	57%
Лекарственные взаимодействия	Ингибиторы и индукторы P-gp	Двойные ингибиторы и индукторы CYP3A4 и P-gp	Ингибиторы и индукторы P-gp	Ингибиторы и индукторы P-gp	Двойные ингибиторы и индукторы CYP3A4 и P-gp
Специфические антидоты	Идаруцизумаб	Андексанет альфа	Андексанет альфа†	Андексанет альфа†	Андексанет альфа

Тромболитическая терапия

Хотя антикоагуляция сама по себе часто эффективно контролирует тромбоз, пока происходит естественный фибринолиз, в некоторых случаях может потребоваться более быстрое растворение тромба. В этих ситуациях могут использоваться тромболитические препараты, активирующие фибринолитическую систему.

Фармакологическая активность тромболитиков основана на превращении эндогенного плазминогена в плазмин. Плазмин затем расщепляет ряд белков плазмы, включая фибрин и фибриноген.

Из-за высокого риска кровотечений тромболитическая терапия обычно применяется только у пациентов с жизнеугрожающим тромбозом или угрозой потери конечности.

Тканевой активатор плазминогена доступен в виде рекомбинантного препарата и стал основным средством тромболизиса у детей, хотя исследования по точному подбору дозы ограничены.

В зависимости от клинической ситуации препарат может вводиться системно или локально с помощью катетер-направленного тромболизиса, иногда в сочетании с механическим разрушением тромба, выполняемым интервенционными радиологами.

Дозирование

Для системной терапии использовался очень широкий диапазон доз тканевого активатора плазминогена, и единого мнения относительно оптимальной дозы нет.

Ранее рекомендовались системные дозы 0,1–0,6 мг/кг/ч, однако более новые данные свидетельствуют об эффективности длительных инфузий в очень низких дозах — 0,01–0,06 мг/кг/ч, что сопровождается меньшим числом геморрагических осложнений.

Мониторинг

Не существует специфического лабораторного теста, позволяющего определить «терапевтический диапазон» для тромболитической терапии.

Во время лечения важно поддерживать уровень фибриногена >100 мг/дл и количество тромбоцитов >75 000 × 10⁹/л.

У новорождённых до начала тромболизиса обычно рекомендуется восполнение плазминогена с помощью свежезамороженной плазмы, так как у них исходно низкие уровни плазминогена.

Клинический и инструментальный ответ на тромболизис должен тщательно контролироваться. Продолжительность терапии определяется клиническим эффектом.

Следует избегать инвазивных процедур, включая катетеризацию мочевого пузыря, артериальные пункции и ректальное измерение температуры.

Роль дополнительного применения нефракционированного гепарина во время тромболитической терапии остаётся спорной.

Экспериментальные модели показали, что тромболизис может индуцировать прокоагулянтное состояние с активацией системы свертывания, образованием тромбина и распространением либо повторной окклюзией тромбоза.

У детей с низким риском кровотечения дополнительное введение нефракционированного гепарина может рассматриваться в дозе 10–20 ЕД/кг/ч.

Осложнения

Наиболее серьёзное осложнение тромболизиса — кровотечение, которое наблюдается у 0–40% пациентов.

Абсолютные противопоказания к тромболизису включают:

• крупную операцию в течение последних 7 дней
• значимое кровотечение в анамнезе (внутричерепное, легочное, желудочно-кишечное)
• перинатальную асфиксию с поражением мозга
• неконтролируемую артериальную гипертензию
• тяжёлую тромбоцитопению

При развитии серьёзного кровотечения тромболизис необходимо немедленно прекратить и ввести криопреципитат для восполнения фибриногена.

Осложнения

• Посттромботический синдром — хроническая венозная недостаточность поражённой конечности (отёк, боль, трофические изменения кожи), развивается у значимой части пациентов после тромбоза глубоких вен конечностей, риск коррелирует с локализацией тромбоза и качеством ранней компрессионной терапии.
• Рецидив тромбоза — риск особенно повышен при непровоцированных эпизодах, сохраняющемся катетере, активном онкологическом заболевании, тяжёлой наследственной тромбофилии.
• Хроническая тромбоэмболическая лёгочная гипертензия — редкое, но тяжёлое отдалённое последствие перенесённой тромбоэмболии лёгочной артерии.
• Неврологические последствия церебрального венозного тромбоза — от лёгкого когнитивного дефицита до стойкого очагового неврологического дефицита и эпилепсии, особенно при позднем начале терапии или обширном венозном инфаркте.
• Кавернозная трансформация воротной вены с портальной гипертензией и риском варикозного кровотечения — отдалённое осложнение неонатального тромбоза воротной вены.
• Кровотечение — основное осложнение самой антикоагулянтной/тромболитической терапии, риск выше у новорождённых, при тяжёлой тромбоцитопении и сопутствующей коагулопатии.
• Гепарин-индуцированная тромбоцитопения — редкое, но потенциально жизнеугрожающее протромботическое осложнение терапии гепарином.

Прогноз

Прогноз тромботических состояний у детей определяется прежде всего тяжестью и характером основного (провоцирующего) заболевания, а не самим фактом тромбоза. При своевременно начатой антикоагулянтной терапии большинство эпизодов венозного тромбоза у детей разрешается без стойких последствий; частота рецидива оценивается примерно в 6–15%, посттромботический синдром развивается примерно у 10–60% пациентов в зависимости от локализации тромбоза и критериев оценки. Артериальный тромбоз и церебральный венозный тромбоз сопряжены с более высоким риском необратимого органного/неврологического повреждения ввиду быстрого развития ишемии. Прогноз наименее благоприятен при непровоцированном тромбозе на фоне тяжёлой наследственной тромбофилии или антифосфолипидного синдрома (в т.ч. катастрофического), где сохраняется высокий риск рецидива и потенциально жизнеугрожающего мультифокального (тромботический шторм) течения даже на фоне терапии.

Профилактика

Формальных исследований по профилактике венозной тромбоэмболии у детей не проводилось, однако многие учреждения начинают разрабатывать алгоритмы оценки риска для выявления детей, которым могут быть полезны механические методы профилактики (например, устройства последовательной компрессии) или медикаментозная профилактика низкими дозами антикоагулянтов при отсутствии высокого риска кровотечения.

Госпитализированные подростки с несколькими факторами риска тромбоза, особенно при длительной иммобилизации, согласно мнению экспертов, могут получить пользу от профилактического назначения Эноксапарин в дозе 0,5 мг/кг каждые 12 часов (максимум 30 мг).

Антиагрегантная терапия

Подавление функции тромбоцитов препаратами, такими как аспирин, чаще защищает от артериальных, а не венозных тромбозов.

Аспирин, или ацетилсалициловая кислота, оказывает антиагрегантный эффект за счёт необратимого ингибирования циклооксигеназы и снижения продукции тромбоксана A₂ тромбоцитами.

Аспирин рутинно применяется у детей с Болезнь Кавасаки, а также может быть полезен у детей с инсультом, устройствами вспомогательного кровообращения желудочков и одножелудочковыми врождёнными пороками сердца.

Рекомендуемая доза Аспирин для достижения антиагрегантного эффекта у детей составляет 1–5 мг/кг/сут.