Гемофилия у детей

Определение

Гемофилия – наследственное или приобретенное заболевание крови, возникающее в результате дефицита факторов свертывания VIII (гемофилия А), IX (гемофилия В) и XI (гемофилия С), приводящее к кровотечениям различной степени тяжести и локализации.

Чаще всего проявляется в виде гемартрозов крупных суставов и гематом в мягкие ткани и мышцы, может привести к жизнеугрожающим состояниями при спонтанных кровотечениях в ЦНС, ЖКТ, области шеи/горла, забрюшинное пространство.

Эпидемиология

По данным крупного мета-анализа национальных регистров гемофилии (Австралия, Канада, Франция, Италия, Новая Зеландия, Великобритания), распространённость гемофилии А всех степеней тяжести составляет 17,1 случая на 100 000 мужчин (6,0 на 100 000 — тяжёлая форма), гемофилии В всех степеней тяжести — 3,8 случая на 100 000 мужчин (1,1 на 100 000 — тяжёлая форма). С учётом распространённости при рождении, ожидаемое число пациентов с гемофилией во всём мире оценивается в ~1 125 000 человек, из которых около 418 000 — с тяжёлой формой; значимая часть случаев, особенно в странах с ограниченным доступом к диагностике, остаётся невыявленной (Согласно PubMed, Iorio A, Stonebraker JS, Chambost H, et al. Establishing the Prevalence and Prevalence at Birth of Hemophilia in Males: A Meta-Analytic Approach Using National Registries. Ann Intern Med. 2019;171(8):540-546. DOI). Пациенты с гемофилией в странах с высоким уровнем дохода имеют сниженную по сравнению с общей популяцией ожидаемую продолжительность жизни (на 24–37% в зависимости от типа и тяжести гемофилии), что подчёркивает значимость своевременной диагностики и адекватной профилактической терапии.

Этиология

Наследственная гемофилия

Передаются по Х-сцепленному рецессивному пути наследования (чаще болеют мужчины, у которых единственная X-хромосома несёт дефектный ген; женщины-носительницы гетерозиготны и в большинстве случаев клинически здоровы, хотя часть носительниц вследствие лайонизации — неравномерной инактивации X-хромосомы — имеют промежуточную активность фактора и клинически значимую кровоточивость, требующую того же диагностического и терапевтического подхода, что и лёгкая форма гемофилии у мужчин).

1. Гемофилия А (дефицит фактора VIII): ~ 80% случаев. Наиболее частая причина тяжёлой формы — интрон-22-инверсия гена F8 (около 45–50% случаев тяжёлой гемофилии А), реже — другие крупные перестройки, миссенс- и нонсенс-мутации; конкретный тип мутации коррелирует с тяжестью заболевания и, отчасти, с риском последующего развития ингибитора (крупные делеции и нонсенс-мутации, приводящие к полному отсутствию синтеза белка, ассоциированы с более высоким риском аллоиммунизации, чем миссенс-мутации с частично сохранным синтезом).
2. Гемофилия В (дефицит фактора IX): ~ 20% случаев, обусловлена мутациями гена F9; спектр мутаций более гетерогенен, чем при гемофилии А, крупные делеции встречаются реже.
3. Гемофилия С (дефицит фактора XI): очень редко (повышенная частота среди европейского населения ашкенази, где частота носительства патогенных вариантов гена F11 достигает нескольких процентов) — наследуется по аутосомно-рецессивному, реже неполно-доминантному типу, поэтому, в отличие от гемофилии А и В, поражает мужчин и женщин с сопоставимой частотой.

Приобретенная гемофилия

1. Злокачественные новообразования (солидные опухоли (особенно аденокарциномы) и миелопролиферативные заболевания)
2. Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, СКВ)
3. Беременность, послеродовой период (обычно в первые 2-3 месяца после родов, чаще в первую беременность)
4. Применение клопидогреля, алемтузумаба, омализумаба, пенициллинов, сульфаниламидов

Патогенез

Наследственная гемофилия

• Недостаточность/отсутствие факторов свертывания → нарушение внутреннего пути свертывания → гипокоагуляция → склонность к кровотечениям.

Приобретенная гемофилия А

• Образование аутоантител (IgG) к фактору свертываемости VIII → нарушение функции фактора свертываемости VIII, повышение его клиренса → нарушение внутреннего пути свертывания → гипокоагуляция → склонность к кровотечениям.

Классификация

По наследованию

1. Наследственная
2. Приобретенная

По этиологии

1. Гемофилия А (дефицит фактора свертывания VIII)
2. Гемофилия В (дефицит фактора свертывания IX)
3. Гемофилия С (дефицит фактора свертывания)
4. Приобретенная гемофилия А (аутоантитела к факторам свертывания)

По степени тяжести

1. Тяжелая степень тяжести
   • Активность FVIII/FIX < 1%
   • Дебют заболевания в раннем детском возрасте
   • Рецидивирующий геморрагический синдром преимущественно гематомного типа (преимущественно спонтанные кровотечения).
2. Средняя степень тяжести
   • Активность FVIII/FIX 1-5%
   • Дебют заболевания также в раннем детском возрасте
   • Рецидивирующий геморрагический синдром преимущественно гематомного типа (преимущественно спонтанные кровотечения).
3. Легкая степень тяжести
   • Активность FVIII/FIX > 5%
   • Кровотечения возникают после травм или при проведении инвазивных вмешательств.

Клиническая картина

1. Спонтанные и посттравматические кровотечения

   • Гемофилия С реже проявляется в виде спонтанных кровотечений в суставы и глубокие ткани.
   • Тяжесть кровотечений зависит от % активности факторов свертывания VIII или IX.
   • Женщины-носители гемофилии могут иметь симптомы сопоставимые с симптомами легкой формы гемофилии у мужчин.

2. Внутричерепные кровотечения

   • Редко встречаются по сравнению с другими источниками кровотечения
   • Являются одним из самых опасных и жизнеугрожающих состояний у пациентов с гемофилией.
   • Основные проявления:
     • Головная боль
       • Тошнота, рвота
     • Вялость

3. Суставные кровотечения

   • Гемартроз (в особенности суставов коленей, лодыжек)
     • У младенцев проявляется раздражительностью, снижением активности пораженной конечности.
     • У детей старшего возраста и взрослых присутствует: продромальная скованность, ощущение тепла, за которыми следует острая боль и отек в области пораженного сустава.
   • Часто первично пораженный сустав становится «суставом-мишенью» для последующих кровотечений, приводя к гемофильной артропатии.

4. Мышечные кровотечения

   • Чаще поражаются мышцы голени (четырехглавая мышца), бедра (подвздошно-поясничная мышца) и рук.
   • Проявляются в виде боли, чувства распирания, нарушения функции пораженных мышц.
   • Обширные кровоизлияния могут привести к компартмент-синдрому.

5. Носовые, оральные и желудочно-кишечные кровотечения

   • Кровотечения из слизистой оболочки рта, десен и уздечки часто ассоциированы со стоматологическими процедурами
   • Кровотечения из верхних отделом ЖКТ и носа могут привести к нарушению проходимости дыхательных путей или их обструкции.
   • Кровотечения из нижних отделов ЖКТ могут проявляться в виде гематохезии, гематомезиса, крупные гематомы могут приводить к симптомам «острого живота», мелены.

Стадии гемофильной артропатии

Прогрессирование от острого гемартроза до необратимой артропатии проходит через несколько клинически различимых стадий, знание которых важно для своевременной интенсификации терапии до достижения точки необратимых изменений:

1. Острый гемартроз — боль, отёк, ограничение движений, полностью обратим при своевременном введении фактора свёртывания.
2. Хронический синовит — рецидивирующие кровоизлияния приводят к гипертрофии и хроническому воспалению синовиальной оболочки, которая сама становится более васкуляризированной и склонной к повторным кровотечениям — формируется порочный круг «кровотечение → синовит → повышенная васкуляризация → повторное кровотечение», лежащий в основе понятия «сустав-мишень».
3. Ранняя гемофильная артропатия — начальные рентгенологические изменения (околосуставной остеопороз, расширение эпифизов), ещё частично обратимые при агрессивной профилактической терапии.
4. Поздняя гемофильная артропатия (терминальная стадия) — необратимое разрушение суставного хряща, субхондральные кисты, сужение суставной щели, деформация сустава — соответствует картине тяжёлого остеоартроза, но развившегося в детском/молодом возрасте; на этой стадии возможности консервативной терапии исчерпаны, рассматривается ортопедическое лечение вплоть до эндопротезирования сустава во взрослом возрасте.

Диагностика

Целью диагностики является исключение приобретенных дефицитов факторов свертывания.

Сбор жалоб и анамнеза

• Необходимо оценить предшествующие симптомы кровотечения у пациентов, даже если на момент обследования активных жалоб нет, чтобы оценить тяжесть кровотечения.
• Также важно установить
  • Наличие синяков и/или кровотечений во время процедур (например, иммунизации, обрезания), незначительных травм.
  • А также наличие спонтанных кровотечений
• Взрослых следует расспрашивать обо всех потенциальных проблемах гемостаза, включая менструальные циклы, удаление зубов, травмы и хирургические вмешательства.
• Семейный анамнез включающий кровотечения и предварительное обследование членов семьи на предмет гемофилии и других нарушений свертываемости крови.

Лабораторные исследования

1. Коагулограмма и подсчет количества тромбоцитов по Фонио
   • Является скрининговым методом для пациентов с подозрением на гемофилию.
   • Определяется:
     • Удлинение АЧТВ
     • ПТВ и тромбоциты в пределах нормальных значений
   • Нормальные показатели АЧТВ могут наблюдаться при легкой форме гемофилии.
2. Трехэтапное ступенчатое исследование на обнаружение волчаночного антикоагулянта
   • Используется для исключения антифосфолипидного синдрома
   • Показания: пациентам без известных семейных случаев гемофилии, при подозрении на гемофилию на основе клинической картины и/или удлиненным АЧТВ.
   • Скрининг фосфолипид-зависимых компонентов коагуляции:
     • ↑ АЧТВ
     • ↑ dRVVT (тест с разведенным ядом гадюки Рассела) – активирует факторы V и X, независимо от активации VII, VIII, IX, XI, и XII факторов.
   • Смешивание плазмы пациента с нормальной плазмой, содержащей факторы свертывания:
     • АЧТВ и dRVVT – нормализуются → отсутствие волчаночного антикоагулянта (причина скорее всего в дефиците факторов свертывания).
     • АЧТВ и dRVVT – остаются ↑ → может присутствовать волчаночный антикоагулянт
   • Добавление фосфолипида:
     • АЧТВ и dRVVT – нормализуются → подтверждение волчаночного антикоагулянта
     • АЧТВ и dRVVT – остаются ↑ → дефицит факторов свертывания
3. Просчет активности факторов свертывания
   • Показания:
     • Пациентам мужского пола с подозрением на гемофилию, положительным семейным анамнезом и удлиненным АЧТВ.
     • Пациентам без известных семейных случаев гемофилии, при подозрении на гемофилию на основе клинической картины и/или удлиненным АЧТВ, которое приводится к нормальным значениям после добавления нормальной плазмы в рамках трехступенчатого исследования.
     • Женщинам, выявленным как носитель в результате генетического тестирования, или женщинам, которые потенциально могут быть носителями, для которых генетического тестирование недоступно.
   • Изменение факторов свертываемости VIII, IX, XI
     • Снижение VIII фактора свертываемости → Гемофилия А, приобретенная гемофилия А
     • Снижение IX фактора свертываемости → Гемофилия B
     • Снижение XI фактора свертываемости → Гемофилия С
   • Состояния, при которых подсчет активности факторов свертывания приводит к ложным значениям:
     • Новорожденные дети имеют более низкие уровни фактор IX за счет физиологически сниженного уровня витамина К.
4. Исследование уровня фактора Виллебранда, антигена фактора Виллебранда
   • Используется для исключения болезней, ассоциированных с фактором Виллебранда.
   • Уровень фактора и антигена Виллебранда в пределах нормальных значений.
5. Молекулярно-генетическое тестирование
   • Используется для подтверждения наследственной гемофилии (выявление мутации гена F8/F9) и её разграничения с приобретёнными формами.
   • У пациентов с гемофилией А легкой и средней степени тяжести определяется мутация гена F8.
   • У пациентов с гемофилией B определяется множество мутаций гена F9.
6. Определение ингибиторов факторов свертывания VIII
   • Используется для подтверждения приобретенной гемофилии А.
     • Медиана титра ингибитора фактора свертывания VIII – 13 БЕ/мл.
     • В наследственных формах гемофилий не обнаруживается — при наследственной гемофилии ингибитор является приобретённым осложнением заместительной терапии, а не изначальной характеристикой заболевания, и обнаруживается методом Бетезда (Bethesda assay) с Неймегенской модификацией, дающим количественный титр в бетезда-единицах (БЕ); низкий титр — <5 БЕ/мл, высокий — ≥5 БЕ/мл, что определяет выбор терапии острого кровотечения (см. таблицу дозирования в разделе «Лечение»).

Пренатальная и неонатальная диагностика

• У беременных из семей с известной мутацией гена F8/F9 возможно пренатальное определение пола плода (по свободной фетальной ДНК в материнской крови) и, при мужском поле плода, молекулярно-генетическое тестирование на известную семейную мутацию методом биопсии ворсин хориона или амниоцентеза.
• Роды у беременных-носительниц предпочтительно ведутся с исключением инструментального пособия (вакуум-экстракция, наложение щипцов) и длительного второго периода родов из-за повышенного риска внутричерепного кровоизлияния у плода с гемофилией; кесарево сечение по акушерским показаниям не противопоказано, но не является рутинной рекомендацией только по факту носительства гемофилии у матери.
• У новорождённых из группы риска — определение активности фактора VIII/IX из пуповинной крови сразу после рождения; при этом активность фактора IX физиологически снижена у всех новорождённых (незрелость витамин-К-зависимого синтеза в печени) и достигает возрастной нормы к 6 месяцам, что затрудняет диагностику лёгкой и среднетяжёлой гемофилии В в неонатальном периоде — при пограничных значениях повторное исследование целесообразно после 6 месяцев жизни.
• Внутримышечные инъекции (включая вакцинацию) новорождённым и детям с подозрением/подтверждённой гемофилией по возможности заменяются на подкожное введение, а при необходимости внутримышечного введения — выполняются с использованием иглы малого диаметра и последующим прижатием места инъекции.

Лечение

Целью является поддержание адекватного уровня факторов свертывания крови, профилактика кровотечений и осложнений гемофилии.

Профилактическое лечение

• Предполагает систематическое введение факторов свертывания крови с целью предотвращения кровотечений, развития гемофилической артропатии и инвалидности.
• Высокоэффективна в снижении кровотечения и долгосрочных осложнений кровотечения, таких как хроническая артропатия.
• Профилактическая терапия также снижает частоту внутримозговых кровоизлияний, которые встречаются реже, чем суставные кровотечения, но потенциально очень опасны.
• Протокол проведения профилактической терапии должен быть по возможности индивидуализированном, с учетом
  • Возраста
  • Венозного доступа
  • Фенотипа кровотечений
  • Базовой активности дефицитного фактора
  • Физической и социальной активности пациента
• Показаниями для проведения постоянной профилактической заместительной терапии являются:
  • Тяжелая форма гемофилии
  • Среднетяжелая форма гемофилии при развитии хотя бы одного эпизода гемартроза или выраженных геморрагических проявлений для других локализаций.

1. Эмицизумаб
   • Показан пациентам с гемофилией А с/без ингибиторов
   • Вводится подкожно и имеет длительный период полувыведения (четыре-пять недель).
   • Всем пациентам требуется нагрузочная дозировка 3 мг/кг подкожно один раз в неделю в течение первых четырех недель.
   • После ударной дозировки существует несколько вариантов дозирования, каждый из которых начинается через неделю после приема ударной дозы:
     • 1.5 мг/кг один раз в неделю
     • 3 мг/кг один раз в две недели
     • 6 мг/кг один раз в четыре недели
   • Не эффективен при острых кровотечениях
   • Побочные эффекты:
     • Тромботическая ангиопатия
     • Головная боль
     • Тромбофлебит поверхностных вен
2. Факторы свертывания
   • Вводятся внутривенно, болюсно утром
   • Предпочтение отдается тому препарату, который при равной эффективности лучше всего переносится пациентом.
   • Факторы свертывания, применяемые при Гемофилии А без ингибиторов
     • Фактор свертывания VIII, полученный из донорской плазмы
     • Рекомбинантный концентрат фактора свертывания VIII человеческий
     • Рекомбинантный концентрат фактора свертывания VIII длительного действия
   • Рекомбинантный концентрат фактора свертывания VIII свиной — применяется при приобретённой гемофилии А и при гемофилии А с ингибитором к человеческому фактору VIII (не перекрёстно реагирует с большинством ингибиторных антител), а не при неосложнённой гемофилии А без ингибитора
   • Факторы свертывания, применяемые при Гемофилии В без ингибиторов
     • Фактор свертывания IX, полученный из донорской плазмы
     • Рекомбинантный концентрат фактора свертывания IX человеческий
     • Рекомбинантный концентрат фактора свертывания IX длительного действия
     • Для продления периода полувыведения часто используют рекомбинантный слитый фактор IX-Fc, слитый фактор IX с альбумином, полиэтиленгликоль (ПЭГ)-связанный рекомбинантный фактор IX.
   • Гемофилия С
     • Профилактическое введения факторов свертывания не требуется

Генная терапия

Появление одобренных препаратов генной терапии (векторы на основе адено-ассоциированного вируса, доставляющие функциональную копию гена F8 или F9 в гепатоциты для эндогенного синтеза дефицитного фактора) представляет собой принципиально новую опцию для взрослых пациентов с тяжёлой гемофилией А или В без ингибитора, потенциально позволяющую отказаться от регулярных инфузий на годы после однократного введения. У детей генная терапия пока не одобрена и не применяется рутинно — эффект у пациентов с незрелой, активно растущей печенью и продолжающимся физиологическим разведением трансдуцированных гепатоцитов по мере роста органа изучен недостаточно, а долгосрочная безопасность (в т.ч. в отношении канцерогенного риска интеграции вектора) у детей не установлена; ведение детей с гемофилией по-прежнему опирается на стандартную заместительную терапию и эмицизумаб.

Физиотерапия и реабилитация

Регулярная физиотерапия — неотъемлемая часть комплексного ведения ребёнка с гемофилией, а не дополнение к заместительной терапии: укрепление мышц, окружающих «суставы-мишени», повышает стабильность сустава и снижает частоту повторных кровоизлияний независимо от уровня фактора свёртывания. После острого гемартроза — постепенный переход от иммобилизации к контролируемой ранней мобилизации под наблюдением специалиста по реабилитации для профилактики контрактуры и мышечной атрофии, без форсирования нагрузки, способного спровоцировать повторное кровотечение. Плавание и езда на велосипеде — рекомендуемые виды активности с низкой травматичностью и хорошей нагрузкой на мышцы-стабилизаторы суставов; контактные и высокотравматичные виды спорта, как правило, не рекомендуются пациентам с тяжёлой формой без надёжного контроля профилактической терапией.

Контроль эффективности профилактической терапии

• О недостаточности эффективности профилактической терапии свидетельствуют:
  • Наличие двух эпизодов спонтанного гемартроза в год
  • Появление признаков хронического синовита или артропатии
  • Возникновение спонтанных геморрагических проявлений другой локализации
• Причинами недостаточно эффективной заместительной профилактической терапии могут быть:
  • Появление ингибитора к фактору свертывания крови
  • Слишком низкая дозы и/или кратность введения
  • Несоблюдение режима и доз введения пациентом
  • Индивидуальные особенности пациента, требующие применение более высоких доз или более частого введения препарата.

Лечение острых кровотечений/подготовка к неотложным операциям при гемофилии

Ниже — сводная таблица дозирования препаратов для купирования острых кровотечений; выбор конкретного препарата и кратность введения корректируются индивидуально по локализации и тяжести кровотечения, ответу на терапию и наличию ингибитора.

Форма	Препарат	Нагрузочная доза	Поддерживающая доза/кратность	Путь введения
Гемофилия А, без ингибитора	Фактор VIII	50 МЕ/кг	Через 8-12 ч ИЛИ непрерывная инфузия 4 МЕ/кг/ч	В/в болюсно или инфузия
Гемофилия А, ингибитор ≥5 БЕ (крупное кровотечение)	FEIBA / rFVIIa / эмицизумаб	По протоколу препарата	По протоколу препарата	В/в (FEIBA, rFVIIa) / п/к (эмицизумаб)
Гемофилия А, ингибитор <5 БЕ	Концентрат фактора VIII (предпочтительно) / FEIBA / rFVIIa	Индивидуально	Индивидуально	В/в
Гемофилия А/В, лёгкое кровотечение	Транексамовая или аминокапроновая кислота	По массе тела	3-4 раза/сут	Перорально или в/в
Гемофилия В, без ингибитора	Фактор IX	100-120 МЕ/кг	Через 18-24 ч ИЛИ непрерывная инфузия 4 МЕ/кг/ч	В/в болюсно или инфузия
Гемофилия В, ингибитор ≥5 БЕ	FEIBA / rFVIIa / эмицизумаб	По протоколу препарата	По протоколу препарата	В/в / п/к
Гемофилия В, ингибитор <5 БЕ	Концентрат фактора VIII (предпочтительно) / FEIBA / rFVIIa	Индивидуально	Индивидуально	В/в
Гемофилия С, без ингибитора	Свежезамороженная плазма	10-20 мл/кг (1 мл ≈ 1 МЕ фактора XI)	По клинической картине	В/в
Гемофилия С, ингибитор	rFVIIa	15-30 мкг/кг	Через 2-6 ч ИЛИ непрерывная инфузия 1.8-3.6 мкг/кг/ч, часто + транексамовая кислота	В/в болюсно или инфузия

1. При гемофилии А без ингибитора
   • Незамедлительное введение начальной дозы фактора VIII в расчете 50 МЕ/кг внутривенно болюсно с последующим введением фактора VIII через 8-12 часов ИЛИ в виде непрерывной инфузии с подачей препарата в расчетом 4 МЕ/кг/час.
2. При гемофилии А с ингибитором
   • Для крупных кровотечений с высоким титром ингибитора (≥ 5 БЕ) → Фейба (FEIBA), рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa), эмицизумаб.
   • Для крупных кровотечений с низких титром ингибиторов (< 5 БЕ) → введение концентрата фактора VIII предпочтительнее, также могут вводится Фейба (FEIBA), рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa).
   • Для менее тяжелых кровотечений → транексамовая или аминокапроновая кислота
3. При гемофилии В без ингибитора
   • Незамедлительное введение начальной дозы фактора IX 100-120 МЕ/кг в болюсно с последующим введением фактора IX через 18-24 часа ИЛИ в виде непрерывной инфузии с подачей препарата в расчетом 4 МЕ/кг/час.
4. При гемофилии В с ингибитором
   • Для крупных кровотечений с высоким титром ингибитора (≥ 5 БЕ) → Фейба (FEIBA), рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa), эмицизумаб.
   • Для крупных кровотечений с низких титром ингибиторов (< 5 БЕ) → введение концентрата фактора VIII предпочтительнее, могут вводится Фейба (FEIBA), рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa),
   • Для менее тяжелых кровотечений → транексамовая или аминокапроновая кислота
5. При гемофилии С без ингибитора
   • Свежезамороженная плазма в дозе 10-20 мл/кг из расчета что в 1 мл плазмы находится 1 МЕ фактора XI.
6. При гемофилии С с ингибитором
   • Применением рекомбинированного активированного фактора VII (rFVIIa) в дозе 15-30 мкг/кг с последующим введение фактора через 2-6 часов ИЛИ в виде непрерывной инфузии 1.8-3.6 мкг/кг в час.
   • Часто применяется в сочетании с транексамовой кислотой

Осложнения

1. Гемофильная артропатия — образуется в результате рецидивирующего гемартроза, приводящего к хроническому или эпизодическому синовиту с потерей хряща, образованием субхондральных и костных кист, эрозией и сужением суставной щели; последствия включают мышечную атрофию, повреждение нервов при компартмент-синдроме, потерю минеральной плотности кости с переломами, хроническую боль.
2. Псевдоопухоли гемофилии — редкое, но грозное осложнение: медленно нарастающие инкапсулированные скопления крови в мышцах, мягких тканях или костях, возникающие вследствие повторных кровоизлияний в одну и ту же зону без адекватного рассасывания гематомы. Со временем формируется фиброзная капсула, псевдоопухоль может достигать значительных размеров, вызывать компрессию сосудисто-нервных пучков, эрозию подлежащей кости и патологические переломы. Диагностируется методами МРТ/КТ; лечение — заместительная терапия фактором в высоких дозах в сочетании с (при показаниях) хирургическим удалением или эмболизацией питающих сосудов; спонтанное или травматичное вскрытие крупной псевдоопухоли может привести к жизнеугрожающему кровотечению.
3. Неврологические последствия внутричерепных кровоизлияний — от лёгкого неврологического дефицита до тяжёлой инвалидизации и летального исхода в зависимости от объёма и локализации кровоизлияния и своевременности начала заместительной терапии.
4. Развитие ингибитора к фактору свёртывания — резко снижает эффективность стандартной заместительной терапии, требует перехода на шунтирующие препараты или эмицизумаб. Формируется чаще всего в первые 50 дней экспозиции фактора (у детей с тяжёлой гемофилией А — примерно у 25-30% пациентов), риск выше при крупных делециях/нонсенс-мутациях гена F8, отягощённом семейном анамнезе ингибитора, интенсивной терапии высокими дозами по поводу кровотечения или хирургического вмешательства в первые эпизоды экспозиции фактора.
5. При терапии продуктами плазмы — трансфузионно-передаваемые инфекции (в развитых странах риск минимизирован современными методами вирусной инактивации и рекомбинантными препаратами).
6. Венозный доступ — у детей раннего возраста повторные внутривенные инфузии факторов затруднены периферическим доступом; часто требуется установка центрального венозного катетера (порт-системы), что сопряжено с собственными рисками — катетер-ассоциированные инфекции, тромбоз.
7. Психосоциальные последствия — хроническое заболевание с ограничением физической активности, частыми медицинскими визитами и инфузиями влияет на качество жизни ребёнка и семьи; необходима психологическая поддержка и обучение самостоятельному введению препаратов по мере взросления ребёнка.

Прогноз

При адекватной профилактической заместительной терапии прогноз для жизни и функционального статуса значительно улучшился за последние десятилетия: регулярное введение факторов свёртывания с раннего возраста существенно снижает частоту гемартрозов и предотвращает развитие тяжёлой гемофильной артропатии, ранее — ведущей причины инвалидизации при этом заболевании. Тем не менее пациенты с тяжёлой гемофилией в странах с высоким уровнем дохода сохраняют сниженную по сравнению с общей популяцией ожидаемую продолжительность жизни; в странах с ограниченным доступом к факторам свёртывания и диагностике прогноз остаётся существенно хуже, вплоть до высокой ранней смертности от неконтролируемых кровотечений. Развитие ингибитора — фактор, значимо ухудшающий прогноз и качество жизни при отсутствии доступа к шунтирующей терапии или эмицизумабу.

Профилактика

• Генетическое исследование при планировании беременности, на этапе беременности (забор околоплодной жидкости).
• Для профилактики кровотечений пациентам с гемофилией рекомендуется избегать применения аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов.
• Регулярный уход за полостью рта поможет избежать удаления зубов и других стоматологических хирургических вмешательств.
• Плановая профилактическая заместительная терапия факторами свёртывания или эмицизумабом — основная мера профилактики гемартрозов и гемофильной артропатии при тяжёлой и части случаев среднетяжёлой гемофилии.