Ювенильный идиопатический артрит

Определение

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) – это гетерогенная группа воспалительных артритов неизвестной этиологии, развивающаяся у детей и подростков в возрасте до 16 лет продолжительностью не менее 6 недель.

В соответствии с классификацией Международной лиги ревматологических ассоциаций (International League of Associations for Rheumatology, ILAR, вторая редакция, Эдмонтон, 2001) ЮИА подразделяется на 7 подтипов, определяемых количеством вовлечённых суставов, наличием или отсутствием внесуставных проявлений, а также наличием или отсутствием дополнительных маркёров (Petty et al., 2004, PMID 14760812).

Эпидемиология

ЮИА — наиболее частое ревматическое заболевание детского возраста. По данным российского регистра, наиболее распространён олигоартикулярный вариант (∼50 % всех случаев ЮИА), тогда как системный ЮИА (болезнь Стилла) составляет около 5,5 % в структуре заболевания. Распределение по подтипам, возрасту дебюта и соотношению полов приведено в разделе «Классификация».

Этиология и факторы риска

1. Идиопатический
2. Иммунологическая предрасположенность: различные ассоциации HLA
   • Олигоартикулярный ЮИА: HLA-DR8, HLA-DR5
   • Полиартикулярный ЮИА: HLA-DR4
   • Энтезис-ассоциированный и псориатический ЮИА: HLA-B27
3. Вирусная или бактериальная инфекция
4. Воздействие антибиотиков в детстве (может увеличить риск развития ЮИА)

Патогенез

Патогенез олиго/полиартикулярного  ЮИА

• Аутоиммунное и/или аутовоспалительное заболевание → хроническое синовиальное воспаление с инфильтрацией плазматических клеток, В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов → гиперплазия суставной капсулы → рост фиброваскулярной соединительной ткани (паннус) → инвазия суставной поверхности → потеря функции сустава.

Патогенез системного ЮИА

• Активация врожденного иммунитета → эффекторными клетками являются моноциты и нейтрофилы → гиперпродукция провоспалительных цитокинов активированными макрофагами (интерлейкинов 6, 1, 18), фактора некроза опухоли альфа, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ), также секреция кальций-связывающих белков S100A8, S100A9 (MRP14) и S100A12 → системное воспаление.

Классификация

1. Олигоартикулярный ЮИА
   • Артрит с поражением ≤ 4 суставов в течение 6 месяцев от начала заболевания
   • Наиболее распространенная форма (∼ 50% всех случаев ЮИА)
   • Пик заболеваемости 2-4 года
   • ♀ > ♂ (3:1)
2. Серонегативный полиартикулярный ЮИА
   • Артрит с поражением более ≥ 5 суставов в течение 6 месяцев от начала заболевания
   • 30% случаев
   • Пик заболеваемости: 1-4 года и 6-12 лет
   • ♀ > ♂
3. Серопозитивный полиартикулярный ЮИА
   • Артрит с поражением более ≥ 5 суставов в течение 6 месяцев от начала заболевания
   • < 10% случаев
   • Пик заболеваемости: 9-12 лет
   • ♀ > ♂ (10:1)
4. Энтезит-ассоциированный артрит
   • Наличие ≥ 2 следующих критериев: передний увеит, HLA-B27 и сакроилеит
   • 10% случаев
   • Пик заболеваемости: 10-13 лет
   • ♀ < ♂
5. Псориатический ЮИА
   • Артрит и ≥ 2 из следующих признаков:
     • Дактилит
     • Изменения ногтей (изъязвленные ногти, онихолизис)
     • Псориаз среди родственников первой степени родства
   • <10% случаев
   • Пик заболеваемости: ∼ 2 года и 6-14 лет
   • ♀ > ♂ (2:1)
6. Системный ЮИА (болезнь Стилла)
   • Наличие следующих критериев:
     • Артрит с поражением ≥ 1
     • Перемежающаяся лихорадка в течение двух недель со скачками температуры не менее 3 дней подряд
     • 1 и более внесуставное проявление
   • <10% случаев
   • Пик заболеваемости: 2-4 года
   • ♀ = ♂
7. Недифференцированный ЮИА

Клиническая картина

Артритические симптомы

1. Отек суставов, редко эритема
2. Ранняя утренняя скованность
3. Ограничение движений, боль в суставах

Внесуставные проявления

1. Лихорадка (≥ 2 недель)
2. Увеит
3. Сыпь
4. Изменения ногтей
5. Дактилит
6. Лимфаденопатия
7. Гепатоспленомегалия

Клинические признаки отдельных типов ЮИА

Олигоартикулярный ЮИА

• Типичный ребенок – девочка ясельного возраста, которая замечает, что хромает без жалоб.
• Асимметричное поражение суставов
• Поражаются крупные суставы: коленные и голеностопные, иногда лучезапястные и локтевые, редко бедренные
• Двусторонний хронический передний увеит (∼ 25% случаев)

Серонегативный полиартикулярный ЮИА

• Поражение может быть как симметричным, так и ассиметричным.
• Поражаются крупные и мелкие суставы, включая шейный отдел позвоночника и височно-нижнечелюстные суставы
• Двусторонний хронический передний увеит

Серопозитивный полиартикулярный ЮИА

• Симметричное поражение
• Часто вовлекаются межфаланговые суставы.
• Болезненность пораженных суставов
• Ревматоидные узелки на разгибательной поверхности локтевых суставов и ахилловом сухожилии (∼ 30% случаев)

Энтезит-ассоциированный артрит

• Асимметричное поражение суставов
• Часто вовлекаются коленные и голеностопные суставы, а также энтезы.
• Поражение осевого скелета (аналогичное ревматоидному артриту у взрослых) наблюдается реже.
• Острый передний увеит
  • Развивается реже, чем при олигоартикулярном ЮИА
  • Одностороннее поражение встречается чаще
• Ассоциируется с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника
• Может перейти в анкилозирующий спондилит

Псориатический ЮИА

• Поражение может быть как симметричным, так и ассиметричным.
• В процесс вовлекаются мелкие и средние суставы (например, дистальные межфаланговые суставы).
• Двусторонний хронический передний увеит
• Изменения ногтей
• Дактилит
• Псориатическое поражение кожи часто появляется после начала артритических симптомов.

Системный ЮИА (болезнь Стилла)

• Возможны моноартрит, олигоартрит и полиартрит (чаще всего поражаются ≥ 2 суставов).
• Часто поражаются коленные, голеностопные, лучезапястные суставы, реже – кисти рук, бедра, шейный отдел позвоночника и височно-нижнечелюстные суставы.
• Лихорадка
  • Характеризуется быстрым подъемом
  • Отмечается 1-2 раза в течение дня в утренние и вечерние часы
• Сыпь
  • Множественные линейные или округлые (2-5 мм) пятнисто-папулезные поражения
  • Обычно не сопровождается зудом
  • Бледно-розового цвета
  • Возникает на туловище и проксимальных отделах конечностей
  • Длится от нескольких минут до нескольких часов
  • Мигрирует с одного участка тела на другой
  • Феномем Кебнера – появление сыпи после расчесывания, горячей ванны или стресса.
• Генерализованная лимфаденопатия
• Спленомегалия и/или гепатомегалия
• Серозит (перитонит, плеврит и/или перикардит)

Диагностика

Лабораторные методы

Анализы крови используются для классификации ЮИА, оценки прогноза и дифференциальной диагностики.

1. Аутоантитела
   1. Ревматоидный фактор
      • Обнаруживается при серопозитивном полиартикулярном ЮИА
      • Ассоциируется с плохим прогнозом
   2. Aнтинуклеарные антитела
      • Чаще всего ассоциируются с олигоартикулярной формой ЮИА (∼ 70%)
      • Частота переднего увеита увеличивается при наличии антинуклеарных антител.
   3. Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду
      • Ассоциированы с более тяжелым течением и плохим прогнозом
2. Анализ крови
   • Снижение гемоглобина (из-за анемии хронических заболеваний)
   • ↑ лейкоцитов
   • ↑ тромбоцитов (указывает на более тяжелую воспалительную реакцию при полиартикулярном и системном ЮИА)
   • ↑ СОЭ (при всех формах ЮИА)
   • ↑ СРБ, ферритина (только при системном ЮИА)

Методы визуализации

1. Ультразвуковое исследование суставов
   • Используется для выявления гипертрофии синовиальной оболочки и скоплений внутрисуставной жидкости.
   • Метод выбора для выявления ранних костных эрозий.
2. Рентгенография суставов
   • Для выявления осложнений ЮИА.
   • Не следует проводить рутинно.

Другие диагностические исследования

1. Биопсия синовиальной оболочки
   • Для постановки окончательного диагноза ЮИА
   • Выявляет инфильтрацию плазматическими клетками, В и Т-лимфоцитами.
2. Биомикроскопия глаза
   • Исследование структурных элементов глаза с помощью щелевой лампы.
   • Пациенты с высоким риском развития переднего увеита (положительный AНA, возраст начала заболевания ≤ 7 лет и продолжительность заболевания ≤ 4 лет) должны проходить офтальмологический скрининг каждые 3 месяца.
   • Все остальные пациенты должны проходить офтальмологический скрининг каждые 12 месяцев.
   • Пациентов с передним увеитом следует наблюдать каждые 1-3 месяца, в зависимости от выбора терапии и ответа на лечение.

Дифференциальный диагноз

Состояние	Ключевые отличия от ЮИА
Острая ревматическая лихорадка	Мигрирующий, а не персистирующий артрит; связь со стрептококковой инфекцией, кардит, хорея (см. Acute Rheumatic Fever)
Реактивный артрит	Артрит развивается после кишечной/урогенитальной инфекции, обычно самоограничивающийся
Септический артрит/остеомиелит	Острое начало, выраженная лихорадка, резкая боль и ограничение движений в одном суставе, лейкоцитоз с нейтрофилёзом, положительный посев синовиальной жидкости
Болезнь Кавасаки (при системном ЮИА)	Характерные слизисто-кожные критерии, коронарные аневризмы, отсутствие типичного для сЮИА длительного суставного синдрома (см. Kawasaki Disease in Children)
Лейкоз/лимфома	Боли в костях, цитопении по нескольким линиям, бластные клетки в периферической крови/костном мозге — обязательно исключать перед началом глюкокортикоидной терапии
Системная красная волчанка	Мультисистемное поражение, специфические аутоантитела (анти-дсДНК, анти-Sm), кожные и почечные проявления
Воспалительные заболевания кишечника с артритом	Желудочно-кишечные симптомы, связь обострений артрита с активностью кишечного заболевания

Лечение

Терапия обострений

В терапии обострений применяются НПВС.

1. Индометацин
   • Дозировка: 25 мг 2-3 раза в день.
   • Высокоэффективен в лечении ЮИА
   • Препарат выбора
   • Побочные эффекты:
     • Головные боли
     • Почечная недостаточность
     • Диспепсия, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ
2. Другие НПВС
   • Могут использоваться вместо индометацина
   • Примеры препаратов:
     • Напроксен 10 мг/кг в день, разделенные на 2 приема.
     • Ибупрофен 30-40 мг/кг в день, разделенные на 3 или 4 приема.
     • Мелоксикам 0.125 мг/кг (максимум 7.5 мг) 1 раз в день.
     • Целекоксиб – при массе тела 10-25 кг: 50 мг 2 раза в день, при массе тела > 25 кг: 100 мг 2 раза в день.
     • Толметин 15-30 мг/кг в день, разделенные на 3 или 4 приема.
3. Внутрисуставное введение кортикостероидов
   • Триамцинолон 4 мг однократно в поражённый сустав, при необходимости повторно не ранее чем через несколько месяцев
   • Используется только при неэффективности НПВС для контроля боли и воспаления
   • Целесообразно использовать только при поражении одного-двух суставов
   • Могут вызывать деструкцию хрящевой ткани и сухожилий

Базисная терапия

Показана при частых обострениях, тяжелой форме болезни, наличие системных проявлений, неэффективности НПВС.

1. Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП)
   • Терапия аналогична базисной терапии ревматоидного артрита
   • Метотрексат – терапия первой линии.
   • При его неэффективности к лечению добавляется лефлуномид.
   • При непереносимости метотрексата он заменяется на лефлуномид.
     1. Метотрексат 10-25 мг перорально/подкожно 1 раз в неделю
     2. Лефлуномид 20 мг 1 раз в день
   • Гидроксихлорохин и сульфасалазин лучше переносятся и могут использоваться при более легких формах болезни.
     1. Гидроксихлорохин 400 мг 1 раз в день
     2. Сульфасалазин 2-4 г 1 раз в день
2. Генно-инженерные биологические препараты
   • Используются при неэффективности БМАРП
   1. Ингибиторы ФНО-α
      • Этанерцепт 50 мг подкожно 1 раз в неделю
      • Инфликсимаб 3-10 мг/кг внутривенно каждые 8 недель
      • Адалимумаб 40 мг подкожно каждые 2 недели
   2. Другие препараты
      • Ритуксимаб – моноклональное антитело против антигена CD20.
      • Анакинра – антагонист рецептора IL-1.
      • Тоцилизумаб – антагонист рецептора IL-6.

Системная глюкокортикоидная терапия

• Редко используется у детей из-за риска побочных эффектов катаболизма (например, остеопороз, нарушение роста)
• Короткий курс системной глюкокортикоидной терапии может быть назначен в следующих ситуациях:
  • Тяжелое системное поражение
  • В качестве промежуточной терапии после начала приема БМАРП (так как цитостатические препараты действуют не сразу)
  • Острый передний увеит
  • Синдром активации макрофагов
• Дозировка: начальные дозы преднизолона от 20 до 60 мг перорально ежедневно, в зависимости от индивидуальной оценки тяжести заболевания и быстроты первоначального ответа на терапию.

Поддерживающая терапия

1. Физиотерапия
   • Для предотвращения деформации суставов
2. Хирургическое лечение, шины и/или ортезы
   • Для исправления несоответствия длины конечностей и/или деформации суставов

Осложнения

Суставные осложнения

1. Разрушение суставов → подвывих сустава и/или деформации (деформация по типу «лебединой шеи» или «бутоньерки»)
2. Несоответствие длины конечностей (увеличение скорости роста костей вблизи поражённого сустава)
3. Задержка роста (при длительном течении ЮИА рост костей может быть замедлен из-за раннего закрытия эпифиза)

Внесуставные осложнения

1. Хронический передний увеит → слепота
2. Перикардит, плеврит
3. Синдром активации макрофагов (САМ, MAS) — редкое, потенциально жизнеугрожающее осложнение ЮИА (чаще всего системного варианта), характеризующееся тромбоцитопенией, повышением трансаминаз, низким уровнем фибриногена и выраженным повышением уровня ферритина; типичны нормальное или сниженное количество лейкоцитов, падение СОЭ и/или повышение триглицеридов.

Прогноз

Прогноз существенно варьирует по подтипам: олигоартикулярный ЮИА в целом имеет наиболее благоприятный прогноз в отношении суставной функции, но несёт значимый риск хронического переднего увеита с угрозой слепоты при недостаточном офтальмологическом скрининге. Серопозитивный полиартикулярный ЮИА (наличие антител к циклическому цитруллинированному пептиду, ревматоидного фактора) ассоциирован с более тяжёлым эрозивным течением и худшим функциональным прогнозом. Системный ЮИА сопряжён с риском синдрома активации макрофагов, который может быть жизнеугрожающим при поздней диагностике. Ранняя базисная терапия (в первую очередь метотрексат) с эскалацией до генно-инженерных биологических препаратов при недостаточном ответе достоверно улучшает долгосрочный функциональный исход (Ringold et al., 2019, PMID 31021537).

Профилактика

Факторы риска

1. Генетическая предрасположенность
2. Женский пол
3. Возраст 2-16 лет
4. Наличие у близких родственников таких заболеваний, как:
   • Передний увеит
   • Анкилозирующий спондилит
   • Воспалительные заболевания кишечника
   • Псориаз

Специфической профилактики не существует. Необходимо быть настороженным и при возникновении первых симптомов проводить своевременную диагностику и начинать лечение как можно раньше.