Апластическая анемия у детей

Определение

Апластическая анемия — синдром недостаточности костномозгового кроветворения, характеризующийся панцитопенией периферической крови (анемия, нейтропения, тромбоцитопения различной степени выраженности) на фоне гипоклеточного костного мозга, в котором нормальная гемопоэтическая ткань замещена жировой тканью без признаков опухолевой инфильтрации, фиброза или дисплазии клеточных линий. У детей различают приобретённую (иммуноопосредованную) и наследственную (в рамках синдромов костномозговой недостаточности) формы — их разграничение принципиально меняет тактику лечения.

Термин «апластическая анемия» исторически сложился и закрепился в клинической практике, хотя точнее было бы говорить о синдроме недостаточности костномозгового кроветворения в целом, поскольку страдает не только эритроидный (отсюда «анемия»), но равнозначно миелоидный и мегакариоцитарный ростки — изолированное снижение только гемоглобина без сопутствующей нейтро-/тромбоцитопении не соответствует диагнозу апластической анемии и требует поиска альтернативной причины анемии.

Эпидемиология

Приобретённая апластическая анемия — редкое заболевание, заболеваемость в западных странах оценивается на уровне 2–3 случаев на миллион населения в год, что примерно в 3 раза ниже, чем в Восточной Азии — географическое различие заболеваемости, аналогичное описанному для взрослой популяции, объясняется предположительно сочетанием генетических факторов предрасположенности и различий в экспозиции к средовым триггерам (вирусные инфекции, химические агенты), хотя точный механизм этой региональной вариации не установлен. У детей на долю приобретённых (иммуноопосредованных) форм приходится большинство случаев, при этом значимая часть впервые диагностированной у детей апластической анемии в действительности представляет собой манифестацию наследственного синдрома костномозговой недостаточности (наиболее часто — анемии Фанкони), что обосновывает обязательный целенаправленный скрининг на наследственные причины у каждого ребёнка с впервые выявленной панцитопенией/гипоклеточным костным мозгом (Согласно PubMed, Guarina A, Farruggia P, Mariani E, et al. Diagnosis and Management of Acquired Aplastic Anemia in Childhood. Guidelines from the Marrow Failure Study Group of the Pediatric Haemato-Oncology Italian Association (AIEOP). Blood Cells Mol Dis. 2024;108:102860. DOI).

Этиология

Приобретённая апластическая анемия

• Идиопатическая — наиболее частая форма; в основе — Т-клеточно-опосредованная аутоиммунная атака на гемопоэтические стволовые/прогениторные клетки, приводящая к их истощению; конкретный первичный триггер аутоиммунного процесса в большинстве случаев остаётся неустановленным.
• Постинфекционная — описана связь с вирусными гепатитами (не A/B/C — «серонегативный» гепатит-ассоциированный синдром), вирусом Эпштейна–Барр, парвовирусом B19 (у детей с фоновым гемолитическим заболеванием парвовирус B19 вызывает транзиторный апластический криз, ограниченный преимущественно эритроидным ростком, а не истинную панцитопеническую апластическую анемию).
• Лекарственно-индуцированная — идиосинкразическая (не дозозависимая, непредсказуемая) реакция на хлорамфеникол, некоторые противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин), соли золота, сульфаниламиды; принципиально отличается от предсказуемой дозозависимой миелотоксичности химиотерапевтических препаратов тем, что развивается у небольшой доли предрасположенных пациентов независимо от дозы и длительности приёма, что затрудняет как прогнозирование, так и профилактику.
• Радиационно- и химиотерапия-индуцированная — предсказуемая дозозависимая миелотоксичность, как правило обратимая после прекращения экспозиции, в отличие от идиосинкразических и иммуноопосредованных форм, склонных к персистенции без специфического лечения.
• Ассоциированная с эозинофильным фасциитом и другими редкими иммуноопосредованными состояниями.
• Ассоциированная с тимомой — редкая у детей (значительно чаще у взрослых) паранеопластическая ассоциация, при которой апластическая анемия развивается на фоне опухоли тимуса, предположительно вследствие аберрантного созревания Т-лимфоцитов в опухолевой ткани с последующей аутоиммунной атакой на гемопоэтические клетки.
• Гепатит-ассоциированный синдром — отдельно заслуживает упоминания клинически значимая форма: развитие тяжёлой апластической анемии через несколько недель–месяцев после эпизода острого гепатита с отрицательными серологическими маркёрами вирусов гепатита A, B и C («серонегативный» гепатит) — патогенез предположительно связан с иммунным ответом на неидентифицированный гепатотропный агент, вторично поражающим костный мозг; течение нередко более тяжёлое, чем при идиопатической форме.

Наследственная (конституциональная) апластическая анемия

Проявление синдрома костномозговой недостаточности — анемия Фанкони (наиболее частая причина наследственной апластической анемии у детей), врождённый дискератоз (нарушение поддержания теломер), синдром Швахмана–Даймонда, врождённая амегакариоцитарная тромбоцитопения — см. Congenital Bone Marrow Failure Syndromes in Children. Обязательна для исключения у каждого ребёнка с впервые выявленной апластической анемией, независимо от наличия характерных фенотипических стигм, поскольку часть наследственных форм манифестирует изолированной цитопенией без явных врождённых аномалий — так называемая «скрытая» или «немая» анемия Фанкони, распознаваемая только при целенаправленном лабораторном тестировании, а не по клиническому фенотипу.

Патогенез

При приобретённой форме — цитотоксические Т-лимфоциты, активированные неизвестным первичным триггером (вирусная инфекция, лекарственный препарат, идиопатически), атакуют гемопоэтические стволовые и прогениторные клетки костного мозга посредством Fas-опосредованного апоптоза и продукции ингибирующих гемопоэз цитокинов (интерферон-γ, фактор некроза опухоли-α), что приводит к прогрессирующему истощению пула стволовых клеток и замещению кроветворной ткани жировой без опухолевой пролиферации. При наследственных формах в основе лежит дефект генов репарации ДНК (анемия Фанкони), поддержания теломер (врождённый дискератоз) или биогенеза рибосом (синдром Швахмана–Даймонда, анемия Даймонда–Блекфена), приводящий к прогрессирующему истощению гемопоэтических стволовых клеток и, дополнительно, к повышенному риску клональной эволюции в миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз.

Иммуноопосредованный характер приобретённой формы подтверждается терапевтическим ответом на иммуносупрессию — эффективность антитимоцитарного глобулина и циклоспорина у большинства пациентов косвенно доказывает аутоиммунную природу заболевания у этой подгруппы, в отличие от истинно гипопластических состояний с первичным дефектом самих стволовых клеток. Активированные аутореактивные Т-клетки распознают пока не полностью охарактеризованные антигены на поверхности гемопоэтических стволовых/прогениторных клеток; вероятные пусковые механизмы включают изменение поверхностных антигенов клетки-мишени под действием вирусной инфекции или лекарственного препарата (молекулярная мимикрия/гаптеновый механизм) либо срыв периферической иммунной толерантности de novo. Итоговое истощение пула гемопоэтических стволовых клеток носит количественный, а не качественный характер — сохранившиеся стволовые клетки при устранении аутоиммунной атаки (успешная ИСТ) сохраняют способность к полноценному многолинейному гемопоэзу, что отличает приобретённую форму от наследственных синдромов с изначально дефектными стволовыми клетками.

Классификация

По критериям Camitta, тяжесть апластической анемии определяется сочетанием показателей периферической крови и клеточности костного мозга:

Степень тяжести	Критерии периферической крови	Клеточность костного мозга
Нетяжёлая	Гипоклеточный костный мозг с цитопенией(ями), не достигающей(ими) порогов тяжёлой формы	<25% от нормы, либо 25–50% при <30% остаточных гемопоэтических клеток
Тяжёлая	Не менее 2 из: абсолютное число нейтрофилов <0,5×10⁹/л, тромбоциты <20×10⁹/л, абсолютное число ретикулоцитов <60×10⁹/л	<25% от нормы, либо 25–50% при <30% остаточных гемопоэтических клеток
Очень тяжёлая	Соответствует критериям тяжёлой формы + абсолютное число нейтрофилов <0,2×10⁹/л	<25% от нормы, либо 25–50% при <30% остаточных гемопоэтических клеток

Классификация закреплена в действующем североамериканском педиатрическом консенсусе по лечению впервые выявленной тяжёлой апластической анемии, см. «Источники».

По этиологии — приобретённая и наследственная (конституциональная), что определяет принципиально разную тактику лечения.

Клиническая картина

Клиническая картина отражает панцитопению всех трёх ростков кроветворения:

• Анемический синдром — бледность, слабость, утомляемость, снижение толерантности к физической нагрузке; развивается постепенно вследствие медленно прогрессирующего снижения эритропоэза, поэтому нередко к моменту диагностики выявляется уже выраженная анемия при относительно неспецифичных, длительно нарастающих жалобах.
• Геморрагический синдром (вследствие тромбоцитопении) — петехии, экхимозы, кровоточивость слизистых; при глубокой тромбоцитопении — риск более тяжёлых кровотечений (желудочно-кишечных, внутричерепных), требующих неотложной трансфузионной поддержки.
• Инфекционный синдром (вследствие нейтропении) — рецидивирующие/тяжёлые бактериальные и грибковые инфекции, фебрильная нейтропения; любой фебрильный эпизод у ребёнка с известной глубокой нейтропенией расценивается как потенциально жизнеугрожающий и требует немедленной оценки и эмпирической антибиотикотерапии широкого спектра до уточнения источника инфекции.
• Отсутствие органомегалии и лимфаденопатии — важный отрицательный признак, отличающий апластическую анемию от лейкоза/лимфопролиферативного заболевания.
• При наследственных формах — характерные фенотипические стигмы (низкий рост, аномалии лучевой кости и большого пальца, гиперпигментация кожи, микроцефалия — анемия Фанкони; дистрофия ногтей, лейкоплакия слизистой рта, ретикулярная пигментация кожи — врождённый дискератоз), хотя их отсутствие не исключает наследственную форму.

Особенности клинической картины у детей раннего возраста

У детей раннего возраста клиническая картина нередко менее специфична, чем у подростков и взрослых: рецидивирующие/затяжные инфекции могут долго трактоваться как «частые ОРВИ», характерные для этого возраста в целом, а нарастающая бледность — списываться на алиментарный дефицит железа без своевременного развёрнутого анализа крови. Настороженность в отношении апластической анемии должна повышаться при сочетании более чем одного из трёх компонентов клинической картины (анемический + геморрагический + инфекционный синдром) у ребёнка без явной альтернативной причины, а не при изолированном, легко объяснимом отклонении одного ростка.

Диагностика

Обязательное обследование

1. Клинический анализ крови с ретикулоцитами — панцитопения (снижение как минимум двух из трёх ростков — Hb, абсолютное число нейтрофилов, тромбоциты) с неадекватно низким для степени анемии ретикулоцитарным ответом (абсолютное число ретикулоцитов, как правило, <60×10⁹/л при тяжёлой форме — см. критерии Camitta ниже); средний объём эритроцитов часто умеренно повышен (макроцитоз) даже при отсутствии дефицита B12/фолата — неспецифический, но характерный для апластической анемии признак стрессового эритропоэза.
2. Исследование костного мозга (аспират + обязательная трепанобиопсия — см. Bone Marrow Aspirate and Biopsy) — гипоклеточность (<25% от возрастной нормы), отсутствие признаков опухолевой инфильтрации, дисплазии, фиброза.
3. Тест на хромосомную ломкость (с диэпоксибутаном [DEB] или митомицином C [MMC] на ФГА-стимулированных лимфоцитах периферической крови, с обязательным параллельным нормальным контролем) — обязателен у каждого ребёнка с впервые выявленной апластической анемией для исключения анемии Фанкони, независимо от наличия фенотипических стигм; изолированное молекулярно-генетическое тестирование не заменяет тест на хромосомную ломкость. При сохраняющемся клиническом подозрении на анемию Фанкони на фоне отрицательного результата на лимфоцитах крови (возможен ложнонормальный результат при соматическом ревертантном мозаицизме) тест повторяют на культуре фибробластов кожи (Согласно PubMed, Shimano KA, Narla A, Rose MJ, et al. Diagnostic Work-Up for Severe Aplastic Anemia in Children: Consensus of the North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium. Am J Hematol. 2021;96(11):1491-1504. DOI).
4. Исследование длины теломер лейкоцитов — при подозрении на врождённый дискератоз.
5. Цитогенетическое исследование костного мозга — исключение миелодиспластического синдрома, оценка клональности.
6. Молекулярно-генетическое тестирование — при подозрении на конкретный наследственный синдром по результатам скрининговых тестов и клинической картине.
7. Проточная цитометрия на пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ-клон) — часть пациентов с приобретённой апластической анемией имеет сопутствующий ПНГ-клон, значимый для прогноза и мониторинга; выявление ПНГ-клона на момент постановки диагноза дополнительно подтверждает иммуноопосредованную (а не наследственную) природу заболевания, поскольку ПНГ-клон практически не встречается при наследственных синдромах костномозговой недостаточности.
8. HLA-типирование пациента и полнородных сиблингов — выполняется одновременно с остальным диагностическим минимумом, поскольку результат напрямую определяет доступную тактику терапии первой линии.
9. Вирусологическое обследование (гепатиты, ВЭБ, ЦМВ, парвовирус B19, ВИЧ) — для исключения постинфекционной этиологии и оценки инфекционного статуса перед планируемой иммуносупрессией/трансплантацией.

Дифференциальная диагностика

• Острый лейкоз — костный мозг гиперклеточен за счёт бластной инфильтрации (в отличие от гипоклеточности при апластической анемии), хотя редкий гипопластический вариант острого лейкоза может имитировать апластическую анемию и требует тщательной морфологической/иммунофенотипической дифференциации.
• Мегалобластная анемия (тяжёлый дефицит B12/фолата) — костный мозг гиперклеточен за счёт неэффективного мегалобластного гемопоэза, обратима на фоне заместительной терапии витаминами.
• Миелодиспластический синдром — костный мозг может быть гипоклеточным (гипопластический МДС), но с признаками дисплазии клеточных линий, отличающими его от истинной апластической анемии.
• Инфильтративное поражение костного мозга (метастазы солидных опухолей, лимфома) — визуализируется при биопсии как замещение опухолевой тканью, а не жировой.
• Остеопетроз — у детей раннего возраста способен приводить к вторичной костномозговой недостаточности вследствие механической облитерации костномозговых полостей избыточной костной тканью; отличается характерной рентгенологической картиной (диффузное повышение плотности костей) и, как правило, сопутствующей гепатоспленомегалией за счёт компенсаторного экстрамедуллярного гемопоэза — признак, нехарактерный для истинной апластической анемии.
• Тяжёлая генерализованная инфекция без истинного поражения костного мозга (например, тяжёлый сепсис) — может сопровождаться транзиторной панцитопенией вследствие периферического потребления/секвестрации клеток и супрессивного действия провоспалительных цитокинов на гемопоэз, без истинной гипоклеточности при биопсии костного мозга; разрешается по мере контроля основной инфекции.
• Наследственные синдромы костномозговой недостаточности — см. выше и Congenital Bone Marrow Failure Syndromes in Children.
• Изолированная аутоиммунная цитопения одного ростка (например, изолированная нейтропения или ИТП) — по определению не сопровождается панцитопенией и гипоклеточностью всех линий костного мозга, характерными для истинной апластической анемии.
• Гиперспленизм на фоне портальной гипертензии или инфильтративного заболевания селезёнки — секвестрационная панцитопения при нормальном или даже гиперклеточном костном мозге, в отличие от гипоклеточности при апластической анемии; дифференцируется по наличию спленомегалии, нехарактерной для первичной апластической анемии.
• Overlap-синдром аплазия-ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия и апластическая анемия патогенетически тесно связаны (оба состояния вовлекают иммуноопосредованное повреждение стволовых клеток), нередко сосуществуют у одного пациента; выявление значимого ПНГ-клона не исключает диагноз апластической анемии, а требует комплексной оценки соотношения гемолитического и апластического компонентов для выбора приоритетной тактики лечения.

Лечение

HLA-типирование пациента и всех полнородных сиблингов проводится сразу при постановке диагноза, поскольку именно наличие совместимого родственного донора определяет выбор терапии первой линии; задержка с типированием способна отсрочить начало наиболее эффективной терапии, поэтому этот шаг не откладывается до завершения полного диагностического алгоритма, а инициируется параллельно с ним.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Терапия первой линии тяжёлой/очень тяжёлой приобретённой апластической анемии у детей при наличии HLA-совместимого родственного донора. Общая выживаемость при трансплантации от родственного донора и при иммуносупрессивной терапии сопоставима, однако выживаемость без неудачи лечения значимо выше при трансплантации; по данным крупных наблюдательных когорт, бессобытийная выживаемость при трансплантации от родственного донора существенно превышает таковую при ИСТ как у детей младшего возраста, так и у подростков (Согласно PubMed, Shimano KA, Rothman JA, Allen SW, et al. Treatment of Newly Diagnosed Severe Aplastic Anemia in Children: Evidence-Based Recommendations. Pediatr Blood Cancer. 2024;71(8):e31070. DOI). Рекомендуемый подход — немиелоаблативный режим кондиционирования, костный мозг (а не периферические стволовые клетки) в качестве источника трансплантата, предпочтительно свежий, а не криоконсервированный продукт. При отсутствии родственного донора неродственная совместимая трансплантация рассматривается как обоснованная альтернатива ИСТ в отдельных ситуациях; гаплоидентичная трансплантация — резервный вариант, зависящий от срочности, тяжести и доступности альтернатив.

Иммуносупрессивная терапия

Сводная таблица дозирования препаратов стандартной ИСТ:

Препарат	Доза	Путь введения	Кратность/длительность
Лошадиный АТГ	40 мг/кг/сут	В/в инфузия	1 раз/сут, №4
Кроличий АТГ (при недоступности лошадиного)	3,75 мг/кг/сут	В/в инфузия	1 раз/сут, №5
Циклоспорин	Стартовая доза с титрацией до целевой остаточной концентрации 200-350 нг/мл	Внутрь, 2 приёма/сут	Длительно, ~12 мес с постепенной отменой после устойчивого ответа
Преднизолон (профилактика сывороточной болезни)	1-2 мг/кг/сут	Внутрь	Короткий курс с постепенным снижением, параллельно с АТГ

При отсутствии HLA-совместимого родственного донора — стандартная терапия: комбинация лошадиного (не кроличьего) антитимоцитарного глобулина (АТГ) и циклоспорина (кроличий АТГ уступает по эффективности и резервируется на случай недоступности лошадиного АТГ/трансплантации); глюкокортикостероиды добавляют к АТГ для профилактики сывороточной болезни. Циклоспорин начинают одновременно с первым введением АТГ (целевая остаточная концентрация 200–350 нг/мл) и продолжают около 12 мес с медленной отменой после устойчивого полного ответа. Обязательное условие перед началом ИСТ — исключение наследственного синдрома костномозговой недостаточности (тест на хромосомную ломкость), поскольку ИСТ неэффективна при наследственных формах и создаёт риск неоправданной задержки патогенетически верной тактики; HLA-типирование и поиск донора начинают параллельно с ИСТ, чтобы не откладывать трансплантацию при необходимости.

Агонисты рецептора тромбопоэтина (элтромбопаг) — не рекомендуются рутинно в дополнение к ИСТ у детей. В отличие от взрослых пациентов, где рандомизированное исследование RACE показало значимое повышение частоты полного ответа при добавлении элтромбопага к АТГ+циклоспорину, в педиатрической популяции аналогичного повышения общего ответа не выявлено, в связи с чем действующее руководство высказывается против рутинного добавления элтромбопага к ИСТ у детей с впервые выявленной тяжёлой апластической анемией — вопрос о возможной пользе в отдельных подгруппах остаётся предметом дальнейших исследований (Согласно PubMed, Peffault de Latour R, Kulasekararaj A, Iacobelli S, et al. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2022;386(1):11-23. DOI).

Ведение рефрактерного/рецидивирующего заболевания

Отсутствие ответа на первый курс ИСТ (оценивается, как правило, через 3–6 мес) или рецидив после первоначального ответа требуют пересмотра тактики. Опции второй линии: повторный курс ИСТ (обычно с кроличьим АТГ, если первый курс проводился с лошадиным, либо наоборот), неродственная или гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (при отсутствии родственного донора и неэффективности повторной ИСТ), присоединение агониста рецептора тромбопоэтина в этой ситуации рассматривается индивидуально, несмотря на отсутствие рутинной рекомендации для терапии первой линии у детей. Повторное исследование костного мозга и цитогенетики обязательно при рефрактерном течении — для исключения клональной эволюции в миелодиспластический синдром, меняющей тактику в пользу трансплантации.

Поддерживающая терапия

• Трансфузии эритроцитарной массы и тромбоконцентрата по клиническим показаниям, с минимизацией числа доноров и по возможности облучёнными/лейкоредуцированными компонентами у кандидатов на трансплантацию (снижение риска аллоиммунизации и реакции «трансплантат против хозяина» от трансфузии). У кандидатов на трансплантацию от родственного донора трансфузии крови от потенциальных родственных доноров категорически избегаются — сенсибилизация к их антигенам повышает риск последующего отторжения трансплантата.
• Профилактика и агрессивное лечение инфекционных осложнений на фоне нейтропении — см. Neutropenia in Children; при глубокой длительной нейтропении, не отвечающей на ИСТ, рассматривается противогрибковая профилактика с учётом индивидуального риска.
• Хелаторная терапия при развитии перегрузки железом на фоне повторных трансфузий — начинается при достижении определённого порога ферритина сыворотки/накопленного объёма трансфузий, с выбором конкретного хелатора и режима индивидуально.
• Психосоциальная поддержка ребёнка и семьи — длительность лечения (месяцы ожидания ответа на ИСТ или период подготовки/восстановления после трансплантации), неопределённость исхода на момент начала терапии и ограничения повседневной активности на фоне цитопений создают значимую психологическую нагрузку, требующую внимания с ранних этапов ведения.

Динамическое наблюдение после лечения

Пациенты, достигшие ответа на ИСТ или перенёсшие трансплантацию, нуждаются в пожизненном, хотя и с постепенно снижающейся частотой, гематологическом наблюдении: периодический клинический анализ крови, исследование костного мозга с цитогенетикой при любых признаках рецидива цитопении или подозрении на клональную эволюцию, регулярный скрининг на ПНГ-клон методом проточной цитометрии. У пациентов с трансплантацией — дополнительно долгосрочный мониторинг осложнений, связанных с трансплантацией (хроническая реакция «трансплантат против хозяина», эндокринные и репродуктивные последствия кондиционирования, вторичные злокачественные новообразования).

Осложнения

• Тяжёлые, потенциально жизнеугрожающие инфекционные осложнения на фоне глубокой нейтропении — бактериальный сепсис, инвазивные грибковые инфекции (особенно при затяжной глубокой нейтропении, не отвечающей на терапию).
• Тяжёлое кровотечение на фоне глубокой тромбоцитопении, вплоть до внутричерепного кровоизлияния при неадекватной трансфузионной поддержке.
• Осложнения повторных трансфузий — аллоиммунизация (затрудняющая подбор совместимых компонентов крови в дальнейшем и потенциально повышающая риск отторжения трансплантата), перегрузка железом с повреждением печени, сердца, эндокринных органов при отсутствии своевременной хелаторной терапии.
• Клональная эволюция — развитие пароксизмальной ночной гемоглобинурии, миелодиспластического синдрома, острого миелоидного лейкоза — риск сохраняется на протяжении многих лет после лечения, что обосновывает пожизненное наблюдение; частота клональной эволюции нарастает кумулятивно со временем от момента постановки диагноза, а не ограничивается первыми годами после лечения.
• Осложнения ИСТ — сывороточная болезнь на фоне АТГ (профилактируется сопутствующим назначением глюкокортикостероидов), нефротоксичность и артериальная гипертензия на фоне длительной терапии циклоспорином, требующие регулярного мониторинга функции почек и артериального давления.
• Осложнения аллогенной трансплантации — острая и хроническая реакция «трансплантат против хозяина», инфекции на фоне посттрансплантационной иммуносупрессии, отторжение трансплантата, поздние эндокринные (задержка роста, недостаточность гонад) и онкологические последствия режима кондиционирования.

Прогноз

Прогноз тяжёлой приобретённой апластической анемии у детей значительно улучшился за последние десятилетия благодаря современным протоколам трансплантации и иммуносупрессивной терапии, с высокой долгосрочной выживаемостью при своевременном начале адекватного лечения. Аллогенная трансплантация от HLA-совместимого родственного донора обеспечивает наиболее благоприятный долгосрочный прогноз, с общей выживаемостью, приближающейся к показателям здоровой популяции при отсутствии тяжёлых посттрансплантационных осложнений. Прогноз при недиагностированной наследственной форме, ошибочно леченной как приобретённая, значимо хуже — как из-за неэффективности ИСТ, так и из-за повышенной токсичности стандартных режимов кондиционирования при трансплантации у пациентов с наследственными дефектами репарации ДНК (анемия Фанкони), у которых стандартные дозы алкилирующих агентов и облучения приводят к непропорционально тяжёлой токсичности вследствие сниженной способности клеток к репарации индуцированных повреждений ДНК.

Факторы, ассоциированные с худшим ответом на ИСТ: очень тяжёлая (а не просто тяжёлая) форма на момент дебюта, более старший возраст, более длительный интервал между постановкой диагноза и началом терапии, отсутствие раннего гематологического ответа на первый курс терапии. Долгосрочный риск клональной эволюции требует пожизненного гематологического наблюдения даже после успешного лечения — этот риск не устраняется полностью ни успешной ИСТ, ни трансплантацией, хотя после трансплантации риск клональной эволюции резидуального аутологичного кроветворения снимается по мере полного приживления донорского гемопоэза. Итоговое качество жизни выживших детей в значительной степени определяется не только достижением гематологического ответа как такового, но и тяжестью долгосрочных последствий выбранного метода лечения — токсичностью режима кондиционирования при трансплантации либо длительной иммуносупрессией при ИСТ, что обосновывает необходимость мультидисциплинарного долгосрочного сопровождения этих пациентов на протяжении всей жизни.

Профилактика

Специфической первичной профилактики приобретённой апластической анемии не существует. Ключевая профилактическая мера — своевременное распознавание и обязательное исключение наследственных синдромов костномозговой недостаточности у каждого ребёнка с впервые выявленной панцитопенией/гипоклеточным костным мозгом до начала лечения, что предотвращает неэффективную терапию и позволяет заранее скорректировать протокол трансплантации при выявлении наследственного дефекта репарации ДНК. Семьям с установленным наследственным синдромом костномозговой недостаточности показано медико-генетическое консультирование, включая обсуждение репродуктивных опций (в т.ч. пренатальная диагностика, преимплантационное генетическое тестирование при планировании последующих беременностей) и целенаправленный скрининг сиблингов на тот же наследственный дефект — как для оценки их собственного риска заболевания, так и для исключения их в качестве потенциальных доноров стволовых клеток при выявлении того же генетического дефекта.

У детей с тяжёлой нейтропенией на фоне заболевания — общие принципы профилактики инфекционных осложнений, аналогичные другим глубоким нейтропениям (см. Neutropenia in Children): осторожность в отношении сырых продуктов питания и потенциальных источников грибковой контаминации, тщательная гигиена полости рта, низкий порог для эмпирической антибиотикотерапии широкого спектра при фебрильном эпизоде. Живые вакцины противопоказаны на фоне активной иммуносупрессивной терапии и в раннем посттрансплантационном периоде; график вакцинации пересматривается индивидуально после восстановления иммунной функции — после аллогенной трансплантации иммунитет к ранее перенесённым инфекциям и вакцинациям, как правило, утрачивается и требует полной повторной вакцинации по отдельному протоколу.