Вирусные энцефалиты у детей

Определение

Энцефалит — острое воспаление паренхимы головного мозга, вызванное прямой вирусной инвазией либо постинфекционным/аутоиммунным механизмом. Клинически определяется как энцефалопатия (нарушение сознания ≥24 ч, изменение личности/поведения) в сочетании с ≥2 из следующих признаков: лихорадка, судороги, очаговая неврологическая симптоматика, плеоцитоз ликвора, характерные изменения на МРТ или ЭЭГ. Энцефалит следует отличать от менингита (воспаление оболочек без выраженной паренхиматозной дисфункции) и от энцефалопатии невоспалительного (метаболического, токсического) генеза. У детей ключевая клиническая задача — как можно раньше эмпирически начать ацикловир при подозрении на герпетический энцефалит (HSV), поскольку это единственная форма с доказанным в РКИ снижением летальности, и одновременно исключать аутоиммунный (анти-NMDA-рецепторный) энцефалит как важнейший имитатор. У значительной части детей (37–62% в разных когортах) этиология остаётся неустановленной даже после полного обследования.

Эпидемиология

• У детей наиболее частые и тяжёлые инфекционные формы — энтеровирусный и герпетический (HSV) энцефалиты; анти-NMDA-рецепторный энцефалит признан наиболее частой причиной аутоиммунного энцефалита и в ряде когорт по частоте превосходит любой отдельный вирусный энцефалит.
• HSV-энцефалит (HSE) — самая тяжёлая спорадическая форма вирусного энцефалита; без лечения летальность достигает ~70%, при лечении ацикловиром снижается до ~8–25% в зависимости от сроков начала терапии.
• Энтеровирусы — ведущая идентифицируемая причина вирусного энцефалита/менингита у детей; в США ~58% случаев вирусного менингита у младенцев и детей раннего возраста связаны с энтеровирусами. Характерна летне-осенняя сезонность (пик июнь–июль в Северном полушарии) и бимодальное возрастное распределение — новорождённые/грудные дети и дошкольники/школьники.
• Арбовирусные энцефалиты — значимость зависит от географии: клещевой энцефалит (Европа, северная и восточная Азия, Россия), японский энцефалит (Азия, наиболее частая вакциноуправляемая причина энцефалита в Азии; летальность 20–30%, у 30–50% выживших — стойкие последствия), вирус Западного Нила и другие (Сент-Луис, Ла-Кросс, Повассан).
• ОРЭМ (острый рассеянный энцефаломиелит) как имитатор — постинфекционное демиелинизирующее заболевание, входящее в дифференциальный ряд; отличается мультифокальной симптоматикой (пирамидные, мозжечковые, стволовые знаки) и типичной картиной на МРТ.

Различия клинических фенотипов по этиологии наглядно демонстрирует диаграмма из когорты Pillai и соавт. (Pediatrics, 2015), сопоставляющая частоту симптомов при энтеровирусном, HSV, ОРЭМ и анти-NMDAR-энцефалите:

УвеличитьClinical features at any stage in all encephalitis and major etiologic subgroups Источник: Pillai SC, Hacohen Y, Tantsis E, et al. Infectious and Autoantibody-Associated Encephalitis: Clinical Features and Long-Term Outcome. Pediatrics. 2015;135(4):e974-84.

Этиология по возрастным группам и сезонности

Возраст / контекст	Наиболее вероятные возбудители	Сезонность / особенности
Новорождённые (0–42 дня)	HSV (чаще HSV-2 при ЦНС-форме, HSV-1 при SEM-форме), энтеровирусы, парэховирусы	Заражение в 85% интранатально; клиника в первые 4–6 нед жизни
Грудные и раннего возраста	Энтеровирусы, HSV-1, арбовирусы (по региону)	Энтеровирусы — лето/осень
Дошкольники/школьники	Энтеровирусы, HSV-1, арбовирусы, Mycoplasma	Летне-осенний пик энтеровирусов
Подростки (особенно девушки)	Анти-NMDA-рецепторный энцефалит, HSV-1	Аутоиммунный — важнейший дифдиагноз
Эндемичные по арбовирусам зоны	Клещевой энцефалит, японский энцефалит, вирус Западного Нила	Сезон активности клещей/комаров

Неонатальный HSV приобретается преимущественно интранатально (85%), почти всегда проявляется в первый месяц жизни; SEM-форма (кожа-глаза-рот) чаще вызывается HSV-1, ЦНС-форма — чаще HSV-2 и сопряжена с худшим неврологическим прогнозом.

Анти-NMDA-рецепторный энцефалит — ведущая аутоиммунная причина; в педиатрии анти-NMDAR и анти-MOG составляют ~85% всех случаев аутоиммунного энцефалита. Требует раннего распознавания, так как терапия — иммуносупрессия, а не противовирусная. Важно: сам HSV-энцефалит может служить триггером постинфекционного анти-NMDAR-энцефалита.

Патогенез

Вирусы достигают ЦНС гематогенно (арбовирусы, энтеровирусы) или нейрональным ретроградным транспортом по нервам (HSV — по обонятельному и тройничному нервам, что объясняет тропность к орбитофронтальным и медиальным височным отделам). HSV-1 у детей старшего возраста и взрослых чаще связан с реактивацией латентной инфекции в тройничном ганглии. У новорождённых ЦНС-поражение возникает при ретроградном распространении из носоглотки/обонятельных нервов либо гематогенно при диссеминированной болезни. Повреждение обусловлено как прямым цитопатическим действием вируса, так и воспалительным иммунным ответом (цитокины), приводящим к отёку, некрозу (часто геморрагическому при HSE) и судорогам.

Клиническая картина

Классическая тетрада: лихорадка, изменение сознания (энцефалопатия), судороги и очаговая неврологическая симптоматика. При HSE особенно характерны фокальные признаки, судороги (часто фокальные височные), изменения личности/поведения, афазия, обонятельные/вкусовые галлюцинации, соответствующие вовлечению височных и лобных долей.

Отличительные фенотипы:

• Энтеровирусный — лихорадка, головная боль, менингизм, часто предшествующие респираторные/гастроинтестинальные симптомы, экзантема, синдром рука-нога-рот.
• Анти-NMDAR — психиатрические симптомы, нарушения речи, двигательные расстройства (дискинезии), нарушения сна, вегетативная дисфункция, судороги.
• ОРЭМ — мультифокальные пирамидные, мозжечковые, стволовые знаки на фоне энцефалопатии.

Особенности неонатального HSV-энцефалита: неспецифичны и легко пропускаются — вялость, плохое сосание, раздражительность, тремор, нестабильность температуры, выбухание родничка, судороги (фокальные или генерализованные). Кожные везикулы присутствуют лишь у 60–70% и могут появиться поздно или отсутствовать; до 40% детей с диссеминированной формой никогда не имеют сыпи. Возможна презентация в виде сепсисоподобного синдрома или изолированной лихорадки. SEM-форма проявляется в среднем на 9–11-е сутки жизни, ЦНС-форма — на 2–3-й неделе.

Диагностика

• Люмбальная пункция и ПЦР ликвора — центральный метод. Типичен лимфоцитарный плеоцитоз, умеренное повышение белка (>80% случаев HSE), нормальная или слегка сниженная глюкоза (гипогликоррахия при HSE <5%). ПЦР на HSV-1/2: чувствительность ~98%, специфичность ~94%. Важнейший нюанс: ПЦР может быть ложноотрицательной в первые ~72 ч болезни — при высоком клиническом подозрении повторить ЛП через 3–7 дней (оптимальное окно позитивности — 2–10 сутки от начала). ПЦР на энтеровирусы/парэховирусы обязательна у детей. У новорождённых при ЦНС-болезни терапию не прекращают до отрицательной повторной ПЦР ликвора на HSV, полученной не ранее 21-го дня.
• Арбовирусы диагностируют серологически (IgM в ликворе/сыворотке методом ИФА), так как ПЦР малочувствительна из-за транзиторной виремии; IgM в ликворе указывает на нейроинвазию. Необходимо учитывать перекрёстную реактивность между флавивирусами; при необходимости — реакция нейтрализации (PRNT).
• Нейроантитела (NMDAR, MOG, LGI1, CASPR2 и др.) в ликворе и сыворотке — при подозрении на аутоиммунный энцефалит.
• МРТ головного мозга — метод выбора. При HSE типичны асимметричные Т2/FLAIR-гиперинтенсивные очаги в передних и медиальных отделах височных долей, лобно-орбитальной коре, инсуле; в остром периоде — ограничение диффузии (DWI) и накопление контраста, возможен геморрагический компонент; базальные ганглии обычно интактны (в отличие от ряда аутоиммунных форм). При анти-NMDAR МРТ нормальна в ~65% случаев. МРТ может быть нормальной в начале HSE — это не исключает диагноз.
• ЭЭГ — чувствительна, но неспецифична; при HSE — периодические латерализованные эпилептиформные разряды (PLEDs), фокальная височная активность, нередко раньше изменений на КТ; полезна для выявления бессудорожных приступов.
• КТ уступает МРТ и часто нормальна в первые 4–6 сут; применяется для исключения повышения ВЧД перед ЛП и альтернативных причин.

Лечение

Эмпирический ацикловир внутривенно должен быть начат немедленно у всех детей с подозрением на энцефалит, до исключения HSV — рекомендация уровня A (IDSA).

Точные дозы внутривенного ацикловира (инфузия за ≥1 ч, адекватная гидратация, контроль функции почек):

Группа	Доза	Кратность	Длительность
Новорождённые, ПМВ ≥34 нед (ЦНС/диссеминированная форма)	20 мг/кг	каждые 8 ч	21 день
Новорождённые, ПМВ <34 нед	20 мг/кг	каждые 12 ч	21 день
Новорождённые, SEM-форма (кожа-глаза-рот)	20 мг/кг (60 мг/кг/сут)	каждые 8 ч	14 дней
Дети 3 мес – 12 лет (HSE)	20 мг/кг	каждые 8 ч	21 день (14–21)
Подростки ≥12 лет / взрослые (HSE)	10 мг/кг	каждые 8 ч	14–21 день

Ключевые моменты:

• У детей 3 мес – 12 лет более высокая доза (20 мг/кг каждые 8 ч × 21 день) даёт лучшие исходы и меньше рецидивов, чем прежние 10-дневные/низкодозовые схемы.
• У новорождённых с ЦНС-болезнью ацикловир не отменяют до отрицательной повторной ПЦР ликвора на HSV, полученной не ранее 21-го дня терапии.
• Повышение дозы до 15 мг/кг у взрослых и длительный (90-дневный) супрессивный валацикловир исходы не улучшают.
• Арбовирусные и энтеровирусные энцефалиты специфической противовирусной терапии не имеют — лечение поддерживающее; интерферон-альфа при японском энцефалите в РКИ у детей неэффективен.
• Глюкокортикоиды при HSE — сомнительной пользы, доказательная база слабая; дексаметазон может рассматриваться при выраженном отёке мозга (изучается в РКИ), совместим с ацикловиром.

Поддерживающая терапия:

• Интенсивный мониторинг: оксигенация, защита дыхательных путей, гемодинамика, контроль лихорадки, аритмий, вегетативной нестабильности.
• Судороги/эпилептический статус. Бензодиазепины первой линии; далее противоэпилептические препараты. В РКИ у детей с острым энцефалитическим синдромом леветирацетам и фенитоин сопоставимы по контролю приступов, но леветирацетам вызывает меньше нежелательных явлений. При рефрактерном статусе — в/в фенобарбитал, высокодозный топирамат, лидокаин.
• Отёк мозга/повышение ВЧД: стандартные меры нейрореанимации; при жизнеугрожающем отёке при HSE возможна декомпрессивная гемикраниэктомия.

Осложнения

Отёк мозга и повышение ВЧД, фокальные и генерализованные судороги вплоть до эпилептического статуса (в острой фазе судороги у ~45%, статус у ~33% детей), постэнцефалитическая эпилепсия (~26%), вегетативная нестабильность, аритмии. Отдалённые последствия HSE: задержка развития, эпилепсия, когнитивные и поведенческие нарушения; при неонатальной HSV-2 ЦНС-форме — слепота, тяжёлый когнитивный дефицит. HSE может запускать вторичный анти-NMDAR-энцефалит. Рецидив HSE возможен при недостаточной длительности терапии.

Профилактика

• Клещевой энцефалит: инактивированные вакцины с педиатрическими формами (FSME-IMMUN Junior/TicoVac Children — 0,25 мл; Encepur Children — 0,25 мл) детям с 1 года в эндемичных зонах/при поездках. Первичная схема (US/Red Book, TicoVac): день 0, через 1–3 мес, затем через 5–12 мес; бустер не ранее чем через 3 года при сохраняющемся риске.
• Японский энцефалит: инактивированная вакцина на культуре клеток Vero (Ixiaro/JE-VC) лицензирована с 2 месяцев; для путешественников в эндемичные регионы Азии с повышенным риском.
• Неспецифическая профилактика: защита от комаров и клещей (репелленты, одежда, сетки), гигиена рук (энтеровирусы передаются фекально-оральным и респираторным путём), профилактика неонатального HSV (ведение материнского генитального герпеса; супрессивный ацикловир в конце беременности снижает частоту материнских рецидивов, но данных о снижении риска неонатального герпеса нет).

Прогноз

Исходы вирусного энцефалита в целом остаются неблагоприятными и вариабельными; у детей с HSV — худшие.

Факторы, ухудшающие исход при HSE (в порядке значимости, по данным NEJM 2018):

1. Кома / низкий уровень сознания на момент начала терапии (шкала комы Глазго ≤8, в других сериях ≤6) — сильнейший предиктор.
2. Ограничение диффузии на МРТ (обширность поражения).
3. Задержка начала ацикловира >24 ч после госпитализации (в других данных — начало терапии более чем через 4 суток от появления симптомов резко ухудшает прогноз).
4. Старший возраст.

Дополнительно неблагоприятны: >100 копий ДНК HSV/мкл в исходном ликворе и очаговые изменения на исходной КТ.

Летальность нелеченого HSE достигает ~70%; при своевременном (в пределах <4 сут от начала симптомов) назначении ацикловира снижается до ~8%. Даже при лечении у части выживших сохраняются умеренно-тяжёлые неврологические дефициты (в одной серии — у ~48% через 6 мес). При японском энцефалите неблагоприятны быстрое ухудшение состояния и вовлечение среднего мозга; при энцефалите, вызванном вирусом Западного Нила, — кома при поступлении и старший возраст.

Позиция клинических рекомендаций РФ и ВОЗ

Ведение вирусных энцефалитов у детей в Российской Федерации регулируется клиническими рекомендациями по энцефалитам (в том числе клещевому энцефалиту, эндемичному для значительной части территории России) и общими принципами нейроинфектологии. Подходы к неотложному эмпирическому назначению ацикловира при подозрении на герпетический энцефалит согласуются с международным консенсусом (IDSA). Для клещевого энцефалита в РФ действует собственная программа плановой и экстренной иммунопрофилактики (в том числе экстренная серопрофилактика иммуноглобулином при укусе клеща в эндемичном районе у непривитых), что отличается от подходов стран без эндемичной циркуляции вируса клещевого энцефалита и требует сверки с актуальной версией отечественных клинических рекомендаций.