Синдром PFAPA и периодические лихорадочные синдромы у детей

Определение и классификационные критерии

Синдром PFAPA (периодическая лихорадка, афтозный стоматит, фарингит, шейный аденит) — наиболее частый периодический лихорадочный синдром у детей неэндемичных (немедитерранских) регионов; полигенное аутовоспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся «часовой» регулярностью приступов высокой лихорадки длительностью 3–7 дней с афтозным стоматитом, фарингитом и/или шейным аденитом, при полном благополучии между эпизодами и нормальном росте и развитии. Диагноз остаётся клиническим (диагноз исключения); специфического подтверждающего теста нет.

Модифицированные критерии Marshall/Thomas (1999) — исторически самые используемые благодаря высокой чувствительности. «Определённый PFAPA» требует наличия всех признаков:

1. Рецидивирующие стереотипные эпизоды лихорадки с началом в раннем детстве (обычно <5 лет).
2. Эпизоды длительностью 2–7 дней, повторяющиеся регулярно (каждые 2–10 недель, ≥6 эпизодов в год).
3. Наличие во время эпизода как минимум одного из: афтозный стоматит, фарингит, шейный аденит.
4. Полностью бессимптомные межприступные интервалы.
5. Нормальный рост и развитие.
6. Исключение циклической нейтропении, моногенных лихорадочных синдромов и рецидивирующих ОРВИ.

Ограничения критериев: не учитывают позднее начало (late-onset), недостаточно отличают PFAPA от других синдромов рецидивирующей лихорадки.

Критерии Eurofever/PRINTO (Gattorno et al., 2019) — валидированные, доказательные, разработанные на международном регистре Eurofever. Для классификации PFAPA требуется 7 из 8 признаков: наличие фаринготонзиллита, длительность эпизодов 3–6 дней, шейный лимфаденит, периодичность лихорадок, и отсутствие диареи, боли в грудной клетке, кожной сыпи и артрита. Чувствительность 0,97, специфичность 0,93; валидация на независимой когорте из 1018 пациентов показала высокую точность. В отличие от критериев Marshall, эти критерии не устанавливают возрастного порога и не считают обязательными афтоз и нормальный рост. На практике они более рестриктивны и исключают почти 50% ранее диагностированных пациентов, поэтому лучше подходят для исследований, чем для рутинной клинической диагностики.

Эпидемиология

• Наиболее частый периодический лихорадочный синдром детского возраста.
• Дебют обычно до 5 лет (чаще всего <5).
• Небольшое преобладание мальчиков над девочками.
• Средняя частота встречаемости ~0,86 на 10 000 в общей популяции и ~2,6 на 10 000 среди детей до 5 лет.

Патогенез

Этиология неизвестна; секвенирование экзома не выявило единой патогенной мутации. Рабочая гипотеза: у генетически предрасположенного ребёнка минорный триггер (например, тонзиллярный инфекционный резервуар) запускает рекуррентную активацию врождённого (иннатного) иммунитета с гипервоспалительным ответом.

• Механизмы: дисрегуляция врождённого иммунитета, активация инфламмасомы NLRP3, Th1-опосредованное воспаление, выраженный подъём провоспалительных цитокинов (включая ИЛ-1β) во время приступа.
• Полигенное наследование: ассоциация с локусами генетической восприимчивости, общими с болезнью Бехчета и семейной средиземноморской лихорадкой (FMF).
• Отличие от моногенных синдромов: у PFAPA нет единой каузальной мутации; моногенные наследственные лихорадочные синдромы вызваны конкретным патогенным вариантом, обусловлены преимущественно ИЛ-1 или интерфероном I типа и в целом протекают тяжелее спорадических синдромов. В отличие от FMF, при PFAPA нет риска амилоидоза.

Клиническая картина

• «Часовая» (clockwork) регулярность приступов — ключевая черта; лихорадка 39–40,5 °C, резистентная к антибиотикам и жаропонижающим.
• Длительность эпизода 3–7 дней, интервал 2–8 недель (чаще 3–6 недель).
• Примерно у 60% пациентов — продром (усталость) перед лихорадкой.
• Основные проявления во время приступа: фарингит (>90%, эритематозный/экссудативный), шейный аденит (до 75%), афтозный стоматит (~50%). Афты <1 см, болезненные, поверхностные, с чётким красным ободком, локализуются на немастикаторных зонах; шейные узлы обычно двусторонние, умеренно болезненные, <5 см.
• Возможны сопутствующие симптомы: боль в животе, артралгия/артрит, головная боль, сыпь, диарея, тошнота/рвота; при этом выраженные диарея, боль в груди, сыпь и артрит скорее указывают на моногенный синдром, а не на PFAPA.
• Нет сезонности (в отличие от ОРВИ); с возрастом эпизоды становятся реже, легче и с большими интервалами.

Диагностика (диагноз исключения)

Диагноз клинический; специфического подтверждающего теста не существует.

• Лабораторно: во время приступа повышены СРБ и СОЭ; прокальцитонин нормален или лишь слегка повышен (помогает отличать от бактериальной инфекции). Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой обязателен, в том числе для исключения циклической нейтропении.
• Необходимо исключить активную инфекцию (стрептококковый тонзиллит — мазок из зева, инфекционный мононуклеоз, инфекцию мочевых путей) и рецидивирующие ОРВИ.

Моногенные синдромы, требующие исключения: FMF (ген MEFV), TRAPS (TNFRSF1A), гипер-IgD-синдром/дефицит мевалонаткиназы (MKD, ген MVK), CAPS (ген NLRP3), а также HA20 (ген TNFAIP3).

Когда показано генетическое тестирование: при атипичном течении или клиническом подозрении на моногенный синдром. Для отбора пациентов используется шкала Gaslini (Gattorno et al., Pediatrics, 2009): за высокую вероятность позитивного генетического теста говорят молодой возраст дебюта, отсутствие афтоза, наличие боли в животе, боли в груди и диареи, а также семейный анамнез рецидивирующей лихорадки. Шкала корректно выявляет 91% генетически позитивных пациентов при общей точности 66%. Генетически негативные/неопределённые пациенты чаще имеют экссудативный фарингит. Рутинное генетическое тестирование при типичном течении PFAPA не требуется, а выявление вариантов неясной значимости (VUS) обычно не меняет тактику ведения.

Алгоритм диагностики рецидивирующей лихорадки: исключение инфекций/малигнизации → оценка на PFAPA (регулярная лихорадка + экссудативный фарингит/афты/лимфаденопатия) → при исключении PFAPA переход к оценке моногенных аутовоспалительных заболеваний с генетическим тестированием по клинической картине и типу наследования.

Дифференциальная диагностика с циклической нейтропенией

Циклическая нейтропения (мутации гена ELANE, кодирующего нейтрофильную эластазу) даёт рекуррентную лихорадку и афты с периодичностью около 21 дня, что напоминает часовую регулярность PFAPA. Отличия:

• Глубокая нейтропения <500/мкл во время лихорадки (при PFAPA отсутствует).
• Отсутствие ответа на однократную дозу кортикостероида (при PFAPA ответ, как правило, драматический).
• Более тяжёлые и глубокие стоматит/язвы; выше риск бактериальных инфекций (гингивит, целлюлит, отит).
• Подтверждение диагноза — серийный общий анализ крови (документирование циклов) и генетическое тестирование на мутации ELANE.

Лечение

Консенсусных руководств нет; цели терапии — купировать приступ и уменьшить частоту эпизодов. Уровни доказательности вмешательств: (адено)тонзиллэктомия — 1a, колхицин — 1b, кортикостероиды — 2b, анакинра — 4.

Кортикостероиды (абортивная терапия):

• Преднизолон/преднизон 1–2 мг/кг (макс. 60 мг) однократно при начале лихорадки, либо бетаметазон 0,1–0,2 мг/кг однократно; описана эффективность и низких доз преднизолона (0,5 мг/кг). При недостаточном ответе возможна повторная доза на следующий день.
• Эффект: купирование лихорадки у 85–95% пациентов, часто в пределах 12 часов.
• Важный нюанс (укорочение цикла): стероиды не предотвращают будущие приступы и учащают эпизоды примерно у 25–50% пациентов. В когортном исследовании повторное использование стероидов (при ≥3 приступах) значимо увеличивало частоту приступов.
• Консенсусный подход: интервал ≥21 дня считается адекватным ответом на терапию; при интервале 14–21 день — повышение дозы с 1 до 2 мг/кг; при очень частых приступах (≤14 дней) — переход на другую линию терапии.

Колхицин (профилактика): снижает частоту приступов у большинства пациентов (в одной когорте — с 12 до 1 приступа в год); уровень доказательности 1b. Особенно полезен при частых эпизодах и при подозрении на сопутствующий FMF-подобный фенотип.

Тонзиллэктомия (± аденоидэктомия):

• Наиболее высокий уровень доказательности среди всех вмешательств — 1a (систематический обзор рандомизированных исследований).
• Кокрейновский обзор включил два РКИ у детей 1,5–14 лет, сравнивших тонзиллэктомию с нехирургическим ведением.
• Около 90% пациентов достигают полного разрешения приступов; редкие рецидивы возможны через несколько лет. В когортах тонзиллэктомия давала более значимое снижение частоты приступов, чем колхицин.
• Рекомендуется при рефрактерном течении либо при наличии сопутствующего ЛОР-показания.

Циметидин: применялся исторически, но часто описан как неэффективный; уровень доказательности низкий.

Прочее: НПВС/парацетамол — симптоматически при лёгких случаях; ингибиторы ИЛ-1 (анакинра, канакинумаб) — резерв для рефрактерных случаев.

Естественное течение и прогноз

PFAPA — самолимитирующееся заболевание: интервалы между эпизодами постепенно удлиняются, длительность приступов сокращается, с исходом в спонтанную ремиссию. Спонтанное разрешение приступов наступает в среднем примерно через 5 лет от начала, хотя у части пациентов симптомы могут сохраняться во взрослом возрасте. Риска амилоидоза и долгосрочных осложнений нет; рост и развитие остаются нормальными.

Краткий обзор других моногенных периодических лихорадочных синдромов

Синдром	Ген / наследование	Длительность лихорадки	Характерные признаки
FMF (семейная средиземноморская лихорадка)	MEFV (пирин) / аутосомно-рецессивное	Короткие, 1–3 дня	Серозиты: выраженная боль в животе, плеврит, артрит; провокация стрессом/нагрузкой; риск амилоидоза; ответ на колхицин
TRAPS	TNFRSF1A / аутосомно-доминантное	Длительные, >7 дней (7–21)	Периорбитальный отёк, миалгии, мигрирующие болезненные эритематозные бляшки, боль в животе (может имитировать острый живот)
MKD / гипер-IgD (дефицит мевалонаткиназы)	MVK / аутосомно-рецессивное	4–6 (до 15) дней	Дебют на 1-м году жизни; выраженные ЖКТ-симптомы (боль в животе, рвота, диарея), шейная лимфаденопатия, афты, сыпь, гепатоспленомегалия; поддержка диагноза — повышение мочевой мевалоновой кислоты
CAPS (FCAS/синдром Макла–Уэллса/NOMID)	NLRP3 (криопирин) / аутосомно-доминантное	Персистирующее воспаление, а не отдельные приступы	Уртикароподобная сыпь, холодовые триггеры (FCAS), прогрессирующая нейросенсорная тугоухость, неврологические симптомы; NOMID — тяжелейший фенотип
HA20	TNFAIP3 / аутосомно-доминантное	Непостоянная, не строго периодическая	Оральные/генитальные/ЖКТ-язвы, артрит, сыпь, увеит, неврологическое вовлечение (Бехчет-подобный фенотип)

Ключ к дифференциации от PFAPA: PFAPA имеет самую строгую периодичность и характеризуется афтозом/фарингитом/аденитом при отсутствии сыпи/артрита/диареи/боли в груди. Отсутствие афтоза и шейного аденита свидетельствует в пользу FMF, отсутствие экссудативного фарингита — в пользу TRAPS, наличие афтоза во время приступа — в пользу MKD. Драматический ответ на стероиды не строго специфичен для PFAPA — MKD/гипер-IgD-синдром также может отвечать на высокие дозы кортикостероидов.

Позиция клинических рекомендаций РФ и ВОЗ

Специфических клинических рекомендаций Минздрава России, посвящённых исключительно синдрому PFAPA, в источниках, использованных при подготовке этой статьи, обнаружено не было; ведение таких пациентов в России обычно проводится в рамках более широких клинических рекомендаций по аутовоспалительным заболеваниям у детей. Диагностические подходы (критерии Marshall/Thomas и Eurofever/PRINTO, шкала Gaslini для отбора на генетическое тестирование) и терапевтическая тактика (абортивная терапия кортикостероидами, колхицин, тонзиллэктомия при рефрактерном течении) в целом согласуются с международным консенсусом.