Мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C/PIMS-TS)

Определение и диагностические критерии

Мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C, в Великобритании — PIMS-TS) — редкое, но потенциально жизнеугрожающее постинфекционное гипервоспалительное состояние, развивающееся обычно через 2–6 недель после инфекции SARS-CoV-2, характеризующееся лихорадкой, лабораторными признаками воспаления и полиорганным вовлечением (особенно сердечно-сосудистым, ЖКТ и кожно-слизистым) при отсутствии альтернативного объяснения.

Три параллельных определения случая (CDC, WHO/ВОЗ, RCPCH/PIMS-TS) частично совпадают, но различаются порогами лихорадки, возрастом и обязательностью связи с SARS-CoV-2:

Критерий	CDC MIS-C	WHO/ВОЗ MIS-C	Полный синдром Кавасаки (KD)
Возраст	<21 года	0–19 лет	обычно 2–5 лет
Лихорадка	≥38,0 °C ≥24 ч или субъективная	≥3 дней	≥5 дней
Воспаление	≥1 маркёр: ↑СРБ, СОЭ, фибриноген, прокальцитонин, D-димер, ферритин, ЛДГ, ИЛ-6, нейтрофилёз, лимфопения, гипоальбуминемия	≥1: ↑СОЭ, СРБ или прокальцитонин	↑СРБ и СОЭ
Органное вовлечение	≥2 систем (сердечная, почечная, лёгочная, гематологическая, ЖКТ, кожная, неврологическая)	≥2 из: кожно-слизистое воспаление; гипотензия/шок; кардиальное; коагулопатия; ЖКТ-симптомы	≥4 из 5 классических признаков
Связь с SARS-CoV-2	ПЦР/серология/антиген положительны или контакт в предыдущие 4 нед	ПЦР/антиген/серология положительны или вероятный контакт	не требуется
Исключение	нет альтернативного диагноза	нет очевидной микробной причины	нет альтернативной патологии

Дополнительно RCPCH (PIMS-TS, Великобритания) требует стойкой лихорадки ≥38,5 °C, всех трёх воспалительных признаков (нейтрофилёз, ↑СРБ, лимфопения) и допускает как положительную, так и отрицательную ПЦР.

Обновление CDC/CSTE 2023 г. ужесточило определение: примерно каждый пятый пациент, соответствовавший критериям 2020 г., не подходит под критерии 2023 г. (чаще из-за <2 вовлечённых систем или СРБ ниже нового порога); часть исключённых имели шок и кардиальное вовлечение. Определение 2023 г. также требует исключения болезни Кавасаки перед постановкой диагноза MIS-C.

Отличия от синдрома Кавасаки: общие черты — конъюнктивит, изменения губ/языка, сыпь, отёк кистей/стоп, шейная лимфаденопатия. При MIS-C: шире возрастной диапазон, более выражены ЖКТ- и неврологические симптомы, чаще шок и дисфункция миокарда, чаще у детей африканского/латиноамериканского происхождения и реже — восточноазиатского; ниже тромбоциты, ниже абсолютное число лимфоцитов, выше СРБ.

Эпидемиология

• Сроки: развивается через 2–6 недель после инфекции SARS-CoV-2 (пик заболеваемости отстаёт от пика инфекций на несколько недель).
• Возраст/пол: от 1 мес до 21 года, чаще 6–12 лет; медиана возраста 8–9 лет; преобладание мальчиков (~62%, соотношение М:Ж ≈ 1,6:1). Более половины детей ранее здоровы.
• Возрастные фенотипы: младшие дети чаще дают Кавасаки-подобную картину, старшие — миокардит и шок.
• Заболеваемость и штаммы: ранняя фаза (США, 2020) — ~316 случаев на 1 млн инфекций у лиц <21 года. Резкое снижение при варианте Delta и особенно Omicron. Израильская когорта: заболеваемость на 100 000 детей <18 лет — 54,5 (Alpha), 49,2 (Delta), 3,8 (Omicron).
• Тяжесть по волнам: при Omicron реже требовалась ОРИТ (21,2% против 57,6% при Alpha), реже вазопрессоры (6,0% против 22%), короче госпитализация.
• Причина снижения: данные указывают на изменение свойств вариантов вируса (замены в спайк-белке Omicron), а не только на вакцинацию/предшествующий иммунитет — немецкое исследование показывает параллельное снижение частоты PIMS-TS по всем возрастным группам независимо от охвата вакцинацией.

Патогенез

MIS-C — постинфекционное иммунное нарушение, отличное от острого COVID-19 (подтверждается ответом на иммуномодуляторы и временны́м разрывом с самой инфекцией).

• Отсроченный «цитокиновый шторм»: активация пути ИЛ-1β, повышение ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ФНО-α, ИФН-γ; ведущая роль type II интерферонового ответа (ИФН-γ, CXCL9, CXCL10), маркёров активации макрофагов и эндотелиального повреждения.
• Отличие от острого COVID-19: при педиатрическом остром COVID доминирует контролируемый type I интерфероновый ответ с ограниченным системным воспалением; MIS-C — гипервоспаление с преобладанием type II ИФН и повышенным циркулирующим спайк-белком; высокие Ct на ПЦР (низкая вирусная нагрузка) в отличие от острого тяжёлого COVID.
• Аутоиммунитет и молекулярная мимикрия: перекрёстно-реактивные антитела и T-клетки к эпитопу, общему для нуклеокапсида вируса и человеческого белка SNX8 (участник MAVS-сигналинга). Сильная аутоиммунная сигнатура (аутоантитела к тканеспецифичным и убиквитарным антигенам), TRBV11-2-экспансия TCR-репертуара — согласуется с суперантиген-опосредованным механизмом.
• Предрасположенность: генетические факторы (дефекты в генах интерферонового ответа), гипотеза антитело-зависимого усиления (ненейтрализующие IgG).

Клиническая картина

По систематическому обзору более 900 детей:

• Лихорадка — 99% (обязательный признак).
• ЖКТ-симптомы — 87% (рвота/диарея), боль в животе — 70% (может имитировать острый живот/аппендицит).
• Кожно-слизистые проявления: сыпь — 59%, негнойный двусторонний конъюнктивит — 57%, изменения слизистой рта — 42%.
• Неврологические: головная боль — 29%, изменённое сознание/спутанность — 2%.
• Сердечно-сосудистые: миокардиальное вовлечение до ~50%; снижение ФВ ЛЖ (<55%) у 28–55%; дилатация/аневризмы коронарных артерий у 12–21%; миокардит 17–18%; перикардиальный выпот ~23%. Реже — аритмии, блокады, изменения сегмента ST, удлинение QTc.
• Шок: значительная часть детей поступает в шоке (вазоплегическом и/или кардиогенном); инотропная поддержка требовалась у 73,3% пациентов с гипотензией или желудочковой дисфункцией.
• Коагулопатия: повышение D-димера, отклонения ПВ/ЧТВ; риск тромбозов остаётся неопределённым.

Диагностика

Стандартный объём обследования:

• Лабораторно: СРБ, ферритин, BNP/NT-proBNP, тропонин, D-димер, фибриноген, ОАК (нейтрофилёз, лимфопения, тромбоцитопения), метаболическая панель, альбумин; характерны высокое соотношение нейтрофилы/лимфоциты и низкие тромбоциты по сравнению с не-MIS-C фебрильными заболеваниями.
• Кардиомаркёры: повышенные тропонин и BNP/NT-proBNP — входят в критерии CDC.
• ЭхоКГ (2D): функция ЛЖ и коронарных артерий — z-score ≥2 в проксимальных коронарных артериях, дисфункция желудочков, митральная регургитация, перикардиальный выпот.
• ЭКГ: нарушения проводимости, элевация ST, ишемия, низкий вольтаж.
• SARS-CoV-2: ПЦР, серология или антиген; либо документированный контакт за предшествующие 4 недели. Серология чаще положительна (постинфекционный характер синдрома), ПЦР — реже.
• По показаниям: посевы крови, рентгенография ОГК, люмбальная пункция — для исключения альтернативных диагнозов.

Дифференциальная диагностика

Ряд включает синдром Кавасаки, аденовирусную инфекцию, бактериальные инфекции (энтерит, сепсис, токсический шок), аутоиммунные/аутовоспалительные заболевания, острый аппендицит.

• Против болезни Кавасаки: см. таблицу выше — при MIS-C старше возраст, больше ЖКТ- и неврологической симптоматики, чаще шок и дисфункция миокарда, ниже тромбоциты и лимфоциты, выше СРБ, серопозитивность к SARS-CoV-2. Модель на основе возраста, тромбоцитов, натрия, АЛТ, СРБ и ФВ ЛЖ различает MIS-C и болезнь Кавасаки с AUC 0,96.
• Против токсического шокового синдрома: оба состояния дают сыпь, гипотензию, полиорганную недостаточность; токсический шок ассоциирован со стафило-/стрептококковым очагом, положительными посевами, обычно отсутствием связи с SARS-CoV-2 и нарастания кардиомаркёров/коронарного вовлечения.
• Против синдрома активации макрофагов (MAS): признаки MAS (крайне высокий ферритин, цитопении) меняют выбор терапии в сторону анакинры.

Лечение

Основа лечения — иммуномодуляция и поддерживающая терапия:

• Первая линия: ВВИГ 2 г/кг (по идеальной массе тела) + низко-/среднедозовые глюкокортикоиды 1–2 мг/кг/сут. При кардиальной дисфункции ВВИГ дробят (1 г/кг/сут × 2 дня) для лучшей переносимости объёмной нагрузки.
• Рефрактерное течение: избегать второй дозы ВВИГ (риск объёмной перегрузки, гемолитической анемии). Эскалация ГКС до пульс-доз 10–30 мг/кг/сут в/в, особенно при потребности в высоких дозах/множественных инотропах или вазопрессорах.
• Биологическая терапия:
  • Анакинра (антагонист рецептора ИЛ-1) >4 мг/кг/сут в/в или п/к — при рефрактерности к ВВИГ+ГКС, особенно при признаках MAS или противопоказаниях к длительным ГКС.
  • Инфликсимаб (анти-ФНО-α) 5–10 мг/кг в/в однократно — альтернатива анакинре; не применяется при MIS-C с признаками MAS.
• Антиагреганты/антикоагулянты: низкодозовый аспирин при коронарном вовлечении (антиагрегантные дозы); антикоагуляция — в зависимости от степени коронарной дилатации, решение индивидуальное.
• Поддержка при шоке: ОРИТ, инотропы/вазоактивные препараты; редко ИВЛ и ЭКМО.
• Отмена терапии: серийный лабораторный и кардиологический контроль; часто требуется постепенная отмена в течение 2–3 недель и дольше.

Доказательная база терапии неоднозначна: ретроспективное исследование Overcoming COVID-19 показало преимущество комбинации ВВИГ+ГКС над монотерапией ВВИГ в снижении сердечно-сосудистой дисфункции, тогда как рандомизированное исследование BATS (NEJM, 2021) не выявило различий между ВВИГ, ВВИГ+ГКС и монотерапией ГКС по первичному композитному исходу.

Осложнения

• Коронарные аневризмы: у 12–21% при остром эпизоде; MIS-C-пациенты без классических Кавасаки-черт также могут развить аневризмы. В одном из крупных исследований аневризмы выявлены у 13,4% (53% лёгкие, 7% умеренные, крупных/гигантских не было); регресс к норме у 79,1% к 30 дням.
• Миокардиальная дисфункция: снижение ФВ ЛЖ у 34,2% (в одной когорте), тяжёлая — примерно у 22%; восстановление быстрое — 91% нормализуют ФВ к 30 дням, 99,4% к 90 дням; тяжесть исходной дисфункции не влияла на вероятность восстановления.
• Прочее: аритмии, нарушения проводимости, перикардиальный выпот; возможно прогрессирование аневризм после выписки; долгосрочный риск миокардиального фиброза/рубцевания неясен.

Прогноз и долгосрочное наблюдение

Прогноз в целом благоприятный: разрешение воспаления и сердечно-сосудистых нарушений в течение 1–4 недель; летальность 1,4–1,9%.

Кардиологическое наблюдение:

• ЭхоКГ всем — минимум на 7–14-й день и на 4–6-й неделе после дебюта.
• При кардиальном вовлечении в остром периоде — рассмотреть ЭхоКГ через 1 год.
• Пациенты с дисфункцией ЛЖ и коронарными аневризмами — более частые контрольные ЭхоКГ.
• МРТ сердца через 2–6 месяцев у детей с умеренно-тяжёлой дисфункцией ЛЖ (оценка фиброза/рубцевания).
• ЭКГ — не реже каждых 48 ч у госпитализированных детей и на каждом контрольном визите; при нарушениях проводимости — телеметрия/холтеровское мониторирование.

Предлагаются следующие интервалы амбулаторного наблюдения: 1–2 нед, 4–6 нед, 4–6 мес и 10–12 мес после выписки с повторными лабораторными тестами, ЭКГ, ЭхоКГ, холтером или нагрузочными тестами по клиническому статусу. Систематический обзор постMIS-C исходов показывает быструю нормализацию ФВ и диастолической функции, более постепенный регресс коронарных аномалий и сохранение МРТ-выявляемых миокардиальных изменений (~10–13%) к 9–12 мес.

Позиция клинических рекомендаций РФ и ВОЗ

Действующие клинические рекомендации Минздрава России по MIS-C в источниках, использованных при подготовке этой статьи, обнаружены не были — приведённые терапевтические дозы и алгоритмы опираются на ACR Clinical Guidance (версии 2 и 3) и AHA Scientific Statement; их следует сверять с локальными протоколами при клиническом применении. Определение случая ВОЗ (WHO) применимо и в российской практике как ориентир для эпидемиологического наблюдения.