Эритропоэтическая порфирия

Определение

Порфирии — группа редких наследственных (реже приобретённых) нарушений обмена веществ, при которых дефектная активность ферментов биосинтеза гема приводит к накоплению порфиринов или их промежуточных предшественников в печени либо костном мозге. Клинические проявления зависят от преимущественно поражаемого органа-накопителя (кожа, печень, центральная и вегетативная нервная система).

Эритропоэтические порфирии — наследственные метаболические заболевания, обусловленные дефектом ферментов биосинтеза гема в эритроидных клетках костного мозга, приводящим к накоплению фотоактивных порфиринов в эритроцитах, плазме, коже и других тканях с развитием фотосенсибилизации. В детском возрасте клинически значимы три нозологические формы:

• врождённая эритропоэтическая порфирия (ВЭП, болезнь Гюнтера) — дефицит уропорфириноген-III-синтазы (UROS);
• эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП) — дефицит феррохелатазы (FECH);
• X-сцепленная протопорфирия (XLP) — активирующие мутации гена ALAS2, клинически неотличима от ЭПП.

Все они относятся к неострым, кожным порфириям: их ведущим проявлением служит фотосенсибилизация, а не нейровисцеральные атаки, характерные для острых печёночных порфирий (см. Acute Intermittent Porphyria). Именно эти формы преимущественно дебютируют в детском возрасте, что определяет их особую значимость для педиатра, дерматолога и гематолога.

Эпидемиология

Эритропоэтическая протопорфирия — наиболее распространённая порфирия детского возраста и третья по частоте порфирия в целом. Заболеваемость составляет 2–5 на 1 000 000 населения в год; распространённость варьирует от 1:75 000 (Нидерланды, эффект основателя) до 1:200 000 (Уэльс). Анализ крупной биобанковской базы данных указывает на возможную недооценку истинной распространённости, вплоть до 1:17 000. Заболевание одинаково часто встречается у мальчиков и девочек. Географические различия в частоте объясняются распространённостью гипоморфного аллеля IVS3-48C (от менее 1% у западноафриканцев до 43% у японцев).

X-сцепленная протопорфирия составляет приблизительно 2–10% всех случаев протопорфирий.

Врождённая эритропоэтическая порфирия — крайне редкое заболевание: в мире описано около 220–280 случаев. В крупной германской когорте из 4550 больных порфириями различного типа соотношение поздней кожной порфирии, острой перемежающейся порфирии, эритропоэтической протопорфирии, вариегатной порфирии, наследственной копропорфирии и врождённой эритропоэтической порфирии составило 89:25:8:4:2:1, то есть ВЭП оказалась самой редкой из всех форм. Тем не менее, среди редких аутосомно-рецессивных порфирий она встречается чаще других.

Этиология

Все эритропоэтические порфирии — моногенные наследственные заболевания, обусловленные мутациями генов ферментов биосинтеза гема.

Форма	Ген (локус)	Ферментативный дефект	Тип наследования
ВЭП (болезнь Гюнтера)	UROS (10q25.2)	Дефицит уропорфириноген-III-синтазы (<1–35% остаточной активности)	Аутосомно-рецессивный
ЭПП (EPP1)	FECH (18q21.3)	Дефицит феррохелатазы (~30% остаточной активности)	Аутосомно-рецессивный (псевдодоминантный)
XLP (XLEPP)	ALAS2 (Xp11.21)	Активирующая мутация ALAS2 (повышение активности в 1,6–5,6 раза)	X-сцепленный доминантный
EPP2	CLPX	Инактивация CLPX → стабилизация ALAS2	Аутосомно-доминантный

При ВЭП описано более 48–63 патогенных вариантов гена UROS; наиболее частым является p.C73R (около 33–40% всех аллелей у европеоидов), при котором белок сохраняет каталитическую активность, но подвергается преждевременной протеасомной деградации вследствие термодинамической нестабильности. Редкие случаи ВЭП обусловлены X-сцепленной мутацией транскрипционного фактора GATA1.

При ЭПП генетическая архитектура своеобразна: приблизительно у 90–95% пациентов имеется редкий тяжёлый патогенный вариант FECH, приводящий к потере функции, на одном аллеле в транс-положении с распространённым гипоморфным аллелем IVS3-48T>C на другом. Этот аллель создаёт аберрантный сайт сплайсинга с преждевременным стоп-кодоном; образующаяся мРНК деградирует путём nonsense-mediated decay, что снижает количество функциональной мРНК FECH на 20–40%. В сумме активность фермента падает приблизительно до 30% — ниже критического порога около 35%, необходимого для клинической манифестации. Гомозиготность только по аллелю IVS3-48C заболевания не вызывает.

Факторы риска

• Немодифицируемые (основные): наследование патогенных мутаций соответствующих генов; наличие родственников с порфирией; при ВЭП — близкородственный брак родителей (аутосомно-рецессивное наследование). Для XLP значим мужской пол (практически 100% пенетрантность у мужчин; у женщин экспрессия вариабельна вследствие лайонизации — случайной инактивации X-хромосомы).
• Модифицируемые/провоцирующие факторы фотоповреждения: воздействие видимого света (в том числе через оконное стекло и от искусственных источников), пребывание на солнце, свет операционных ламп и фототерапия новорождённых по поводу гипербилирубинемии.
• Факторы, усугубляющие течение: при ЭПП — препараты железа (стимулируют активность ALAS2 и повышают уровень протопорфирина IX), алкоголь, приём эстрогенов, дефицит функционального гема; при ВЭП описаны случаи развития печёночной недостаточности и ангиоотёка на фоне применения препаратов сульфата железа.

Патогенез

Общий принцип: дефект соответствующего фермента приводит к накоплению фотоактивных порфиринов, которые при поглощении видимого света (диапазон 400–410 нм, так называемая полоса Соре) переходят в возбуждённое энергетическое состояние и передают энергию молекулярному кислороду, генерируя синглетный кислород и активные формы кислорода. Активные формы кислорода повреждают эндотелий сосудов, клеточные мембраны и окружающие ткани.

ЭПП/XLP. При дефиците феррохелатазы нарушается финальный этап биосинтеза гема — вставка иона Fe²⁺ в протопорфирин IX; металл-свободный протопорфирин IX накапливается в эритроидных предшественниках и зрелых эритроцитах, высвобождается в плазму и откладывается в эндотелии дермальных капилляров. При облучении кожи светом развивается острая болезненная фототоксическая реакция. Протопорфирин IX липофилен и выводится из организма исключительно гепатобилиарным путём — этим объясняется риск холестаза, желчнокаменной болезни и, в тяжёлых случаях, печёночной недостаточности. При XLP повышенная активность ALAS2 ускоряет продукцию δ-аминолевулиновой кислоты, вследствие чего феррохелатаза становится лимитирующим звеном пути, и накапливаются как протопорфирин IX, так и цинк-протопорфирин (доля цинк-протопорфирина составляет 19–65% против менее 15% при классической ЭПП).

ВЭП. Дефицит уропорфириноген-III-синтазы блокирует ферментативное превращение гидроксиметилбилана в уропорфириноген III; в отсутствие этого превращения субстрат неферментативно циклизуется в уропорфириноген I. Изомеры типа I не могут метаболизироваться дальше (копропорфириноген-оксидаза стереоспецифична исключительно для изомера III), окисляются до уро- и копропорфирина I и накапливаются в эритроидных предшественниках, вызывая их гемолиз, а также откладываются в коже, костях и зубах, обусловливая характерные клинические проявления заболевания.

УвеличитьПуть биосинтеза гема и соответствующие ферментативные дефекты, приводящие к развитию протопорфирий Источник: Minder AE, Kluijver LG, Barman-Aksözen J, Minder EI, Langendonk JG. Erythropoietic protoporphyrias: Pathogenesis, diagnosis and management. Liver Int. 2025.

Классификация

По ведущему месту избыточной продукции порфиринов: эритропоэтические (ВЭП, ЭПП, XLP) в отличие от печёночных порфирий (острые печёночные порфирии, поздняя кожная порфирия).

По клиническому типу фотосенсибилизации: острая болезненная неволдырная (характерна для ЭПП, XLP) и хроническая волдырная с последующим рубцеванием (характерна для ВЭП).

Молекулярно-генетическая классификация протопорфирий (по каталогу OMIM): EPP1 (обусловлена мутацией FECH), XLEPP (обусловлена мутацией ALAS2), EPP2 (обусловлена мутацией CLPX).

Фенотипический спектр ВЭП — от неиммунной водянки плода (фатальной внутриутробно) до мягкой позднедебютирующей кожной формы, что коррелирует с остаточной ферментативной активностью UROS и конкретным генотипом пациента.

По МКБ-10: порфирии кодируются в рубрике E80 — код E80.0 соответствует наследственной эритропоэтической порфирии, включая болезнь Гюнтера и эритропоэтическую протопорфирию; код E80.1 — поздней кожной порфирии; код E80.2 — другим порфириям.

Клиническая картина

Эритропоэтическая протопорфирия и X-сцепленная протопорфирия

Ключевой клинический признак — острая болезненная фотосенсибилизация, возникающая в течение минут после солнечного воздействия (у 25% пациентов — в пределах 10 минут). Дебют заболевания, как правило, происходит в возрасте до 5 лет (средний возраст начала — приблизительно 2,9 года). Продромальные симптомы включают покалывание (97% пациентов), зуд (66%), боль (43%); боль носит жгучий характер, описывается пациентами «как от кипящего масла», плохо купируется анальгетиками, в том числе наркотическими. Характерен так называемый «феномен прайминга» — предшествующая инсоляция повышает риск последующей тяжёлой реакции с 30% до 70%.

УвеличитьКлиническая картина: Erythropoietic Porphyria — источник: NLM Open-i (Case reports in hematology, open access (NLM Open-i))

Важнейшая педиатрическая особенность — частое отсутствие видимых изменений кожи при выраженном болевом синдроме, вследствие чего у детей раннего возраста единственными проявлениями могут быть беспричинный плач, раздражительность и выработанное избегание солнца. Хронические изменения кожи включают восковидные рубцы, «булыжную» лихенификацию переносицы и суставов пальцев. Из системных проявлений характерны микроцитарная гипохромная анемия (приблизительно у 47% пациентов), гепатобилиарная патология и дефицит витамина D.

Настораживающие признаки («красные флаги») у детей раннего возраста: необъяснимый плач или раздражительность на солнце у младенцев, выраженная боль без видимых кожных высыпаний, выработанное поведение избегания солнечного света.

Врождённая эритропоэтическая порфирия

Дебют заболевания происходит с рождения или в раннем младенчестве. Самым ранним признаком является розовая или тёмно-красная моча (характерное окрашивание подгузников), флуоресцирующая под лампой Вуда. Ведущее клиническое проявление — тяжёлая волдырная фотосенсибилизация с образованием пузырей, эрозий, вторичным инфицированием и прогрессирующей фотомутиляцией (утрата пальцев, носа, ушей, век в результате повторных фотоповреждений и рубцевания). Патогномоничным признаком служит эритродонтия — красно-бурое окрашивание зубов с характерной флуоресценцией в ультрафиолетовом свете.

Гематологически характерна гемолитическая анемия различной степени тяжести (от лёгкой до трансфузионно-зависимой), спленомегалия, гиперспленизм. Также встречаются язвенный кератит и рубцевание роговицы, эктропион век; остеодистрофия и остеолиз облучаемых конечностей вследствие хронического гемолиза и патологической костномозговой гиперплазии; гипертрихоз.

УвеличитьПоражение кожи лица в первые годы жизни при врождённой эритропоэтической порфирии: хрупкость базальной мембраны приводит к образованию пузырей, эрозий и рубцов, формирующих восковидную склеродермоподобную кожу с выраженными складками вокруг рта Источник: To-Figueras J, Erwin AL, Aguilera P, Millet O, Desnick RJ. Congenital erythropoietic porphyria. Liver Int. 2024.

Диагностика

Лабораторная диагностика

ЭПП/XLP:

• Флуоресцентная спектроскопия плазмы — характерный пик эмиссии при длине волны 632–636 нм (скрининговый метод; отрицательный результат исключает кожные порфирии).
• Общий эритроцитарный протопорфирин резко повышен (в 5–50 раз выше нормы; нормальный общий уровень протопорфирина в эритроцитах составляет около 80 мкг/дл); диагноз устанавливается при уровне металл-свободного протопорфирина IX, превышающем верхнюю границу нормы в 3 и более раза. Фракционирование позволяет дифференцировать формы: при ЭПП металл-свободная фракция составляет 85–100% (доля цинк-протопорфирина менее 15%), при XLP — 50–85% (доля цинк-протопорфирина более 25%).
• Порфирины мочи, как правило, в норме (протопорфирин IX липофилен и выводится преимущественно с желчью).
• Обязательна защита образцов крови от воздействия света (хранение и транспортировка в фольге).
• Дополнительно определяются печёночные пробы, уровень сывороточного железа и ферритина, витамина D, показатели общего анализа крови.

ВЭП:

• в моче выявляется массивное повышение уровня уропорфирина I и копропорфирина I (в 100–1000 раз выше нормы); уровни порфобилиногена и δ-аминолевулиновой кислоты остаются в норме;
• в кале повышен уровень копропорфирина I; отсутствие изокопропорфирина позволяет дифференцировать заболевание от гепатоэритропоэтической порфирии;
• в эритроцитах повышены уровни уро- и копропорфирина I, цинк-протопорфирина; отмечается флуоресценция эритроцитов;
• в плазме — характерный пик флуоресценции около 615–618 нм;
• активность уропорфириноген-III-синтазы снижена до менее чем 1–10% от нормальной.

Молекулярно-генетическое тестирование — секвенирование гена FECH (с целенаправленным выявлением аллеля IVS3-48C) при ЭПП, гена ALAS2 при XLP, гена UROS (или GATA1) при ВЭП — подтверждает диагноз и позволяет проводить генотип-фенотипические сопоставления, важные для прогноза.

Инструментальная диагностика

Осмотр в лампе Вуда (флуоресценция мочи, а при ВЭП — зубов); ультразвуковое исследование органов брюшной полости (выявление гепатоспленомегалии, желчных камней); рентгенография скелета при ВЭП (остеолиз, склеротические очаги); транзиентная эластография печени при подозрении на фиброз; денситометрия костной ткани; офтальмологический осмотр (при ВЭП — для оценки состояния роговицы). Важно учитывать, что гематофлуориметры, используемые для скрининга на свинцовую интоксикацию, могут занижать истинный уровень протопорфирина в 4,3–46,7 раза, что является источником ложноотрицательных результатов при использовании этого метода для диагностики протопорфирий.

Дифференциальная диагностика

ЭПП/XLP дифференцируют с полиморфным фотодерматозом, солнечной крапивницей, вакциниформной гидроа, актинической почесухой, лекарственно-индуцированной фотосенсибилизацией, кожными проявлениями системной красной волчанки; гистологическим имитатором может выступать липоидный протеиноз.

ВЭП дифференцируют с гепатоэритропоэтической порфирией, поздней кожной порфирией (см. Porphyria Cutanea Tarda), буллёзным эпидермолизом, вариегатной и наследственной копропорфирией, буллёзным импетиго и синдромом стафилококковой обожжённой кожи, линейным IgA-дерматозом детского возраста, буллёзным мастоцитозом.

Лечение

Медикаментозное (консервативное) лечение

ЭПП/XLP:

• Афамеланотид (Scenesse) — синтетический аналог α-меланоцитстимулирующего гормона, вводится подкожно в виде имплантата с контролируемым высвобождением (16 мг) приблизительно каждые 60 дней; усиливает эумеланогенез и повышает пигментацию кожи. Рандомизированное контролируемое исследование III фазы (168 пациентов) показало удлинение безболевого пребывания на солнце и улучшение качества жизни без серьёзных нежелательных явлений; по данным реальной клинической практики отмечен рост переносимости солнечного облучения с 15 до 250 минут. Препарат одобрен только для взрослых пациентов; у детей применяется off-label, данные подросткового исследования пока предварительные.
• β-каротин и циметидин — согласно актуальному международному консенсусу (2023), более не рекомендуются ввиду недостаточной доказанной эффективности.
• Управление препаратами железа принципиально различается в зависимости от формы: при ЭПП препараты железа могут ухудшить течение заболевания (стимуляция ALAS2 с ростом уровня протопорфирина IX) и назначаются лишь при явном дефиците железа (гемоглобин <10 г/дл, ферритин <10 мкг/л), предпочтительно в тёмный сезон года; при XLP, напротив, дотация железа снижает уровень протопорфирина IX и выраженность фотоповреждения.
• Витамин D — обязательная дотация ввиду высокой частоты дефицита (у приблизительно 50% пациентов вследствие вынужденного избегания солнца).
• Перспективные пероральные препараты в стадии клинических испытаний: дерсимелагон (агонист меланокортинового рецептора 1 типа; исследование фазы II положительное, но фаза III не достигла первичной конечной точки) и битопертин (ингибитор глицинового транспортёра 1 типа, снижает эритроидную продукцию протопорфирина IX, потенциально гепатопротективен, изучается в фазе II).

ВЭП:

• хронические трансфузии эритроцитарной массы (с интервалом каждые 2–4 недели, целевой уровень гематокрита >35%) подавляют собственный эритропоэз пациента и, соответственно, снижают продукцию патологических порфиринов;
• хелаторная терапия избытка железа (деферазирокс, дефероксамин) при развитии перегрузки железом вследствие хронических трансфузий; связывание железа деферазироксом дополнительно способствует уменьшению фотосенсибилизации;
• малые повторные флеботомии — при более лёгких формах заболевания;
• гидроксимочевина — применяется как поддерживающая терапия в отдельных случаях;
• перспективное направление — циклопирокс как фармакологический шаперон мутантного белка UROS (получил орфанный статус FDA/EMA, находится в стадии фазы I клинических испытаний); генная терапия пока остаётся на доклинической стадии изучения.

Немедикаментозное лечение

Основой немедикаментозного ведения служит строгая фотопротекция от видимого света: защитная одежда, солнцезащитные средства с оксидом цинка или диоксидом титана (обычные ультрафиолетовые фильтры неэффективны против видимого света, вызывающего реакцию при протопорфириях), установка жёлтых светофильтров на операционных и стоматологических лампах, избегание стандартной фототерапии новорождённых при наличии установленного диагноза протопорфирии в семье. При острых обострениях ЭПП эффективно локальное охлаждение поражённой кожи. Узкополосная UVB-фотоадаптация признана безопасной при ЭПП. Показана вакцинация против гепатитов A и B, исключение известных гепатотоксинов.

Хирургическое лечение

При ЭПП, осложнившейся терминальным поражением печени, применяется трансплантация печени — жизнеспасающая, но не излечивающая процедура, сопряжённая с риском рецидива протопорфирического поражения в трансплантированном органе; рекомендуется последующее проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для предотвращения такого рецидива. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток излечивает ЭПП (снижение уровня протопорфирина IX до 85%), показана при тяжёлых печёночных осложнениях; описаны успешные педиатрические случаи с обратным развитием уже имевшегося фиброза печени.

При ВЭП аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является единственным радикальным методом лечения; описано более 20 успешных случаев без последующего рецидива заболевания, процедура оптимальна в раннем возрасте (самый младший описанный пациент — 3 месяца). Показания включают тяжёлое кожное и гематологическое поражение, трансфузионную зависимость. Спленэктомия выполняется по индивидуальным показаниям при выраженном гиперспленизме, хотя её польза остаётся предметом дискуссии.

Осложнения

ЭПП/XLP:

• Гепатобилиарные осложнения: нарушение функции печени выявляется у 25–33% пациентов, клинически значимая холестатическая болезнь печени — у 2–5% с возможной быстрой прогрессией до печёночной недостаточности; в крупном регистре Национальных институтов здоровья США (n=322) 62,5% летальных исходов были непосредственно связаны с поражением печени. Желчнокаменная болезнь встречается приблизительно у 22% пациентов и возможна уже в детском возрасте. Тяжёлый фиброз печени описан даже у детей ясельного возраста с компаунд-гетерозиготными вариантами гена FECH.
• Анемия и дефицит железа; дефицит витамина D со снижением минеральной плотности костной ткани; значимое снижение качества жизни, особенно выраженное у детей.

ВЭП: прогрессирующая фотомутиляция и вторичные инфекции повреждённой кожи; гемолитическая анемия (главный предиктор общего прогноза заболевания), гиперспленизм с тромбоцитопенией/панцитопенией; остеодистрофия и патологические переломы; рубцующий кератит с риском развития слепоты; перегрузка железом (в том числе вследствие хронических трансфузий); желчнокаменная болезнь, гепатопатия.

Профилактика

Первичная профилактика: поскольку все рассмотренные заболевания моногенны, специфической первичной профилактики не существует; ключевую роль играет медико-генетическое консультирование семей с отягощённым анамнезом, ДНК-диагностика носительства патогенных вариантов и пренатальная/неонатальная диагностика (в том числе характерное розовое окрашивание околоплодных вод при ВЭП, быстрое полногеномное секвенирование у критически больных новорождённых). Раннюю фотопротекцию можно рассматривать как эффективную профилактику органных осложнений заболевания.

Вторичная профилактика: ранняя диагностика (при ЭПП медиана диагностической задержки достигает приблизительно 9 лет, что подчёркивает важность настороженности педиатров); регулярный мониторинг печёночных проб, уровня эритроцитарного протопорфирина и ультразвуковое исследование печени; вакцинация против гепатитов A и B; исключение гепатотоксинов и, при ЭПП, необоснованного назначения препаратов железа; регулярная денситометрия и своевременное восполнение дефицита витамина D; при ВЭП — контроль перегрузки железом на фоне трансфузий, профилактика вторичных инфекций поражённой кожи.

Прогноз

ЭПП/XLP — пожизненное заболевание; прогноз для жизни в целом благоприятный, однако определяется эволюцией сопутствующей печёночной болезни. Собственно фотосенсибилизация не угрожает жизни пациента, но существенно снижает её качество (у детей это влияние выражено сильнее, чем у взрослых пациентов). В регистре Национальных институтов здоровья США летальность составила 2,5% (не менее 4 смертей были непосредственно обусловлены протопорфирической гепатопатией); по ретроспективным данным, общая смертность оценивается на уровне около 4,1%. Пациенты с XLP (преимущественно лица мужского пола) имеют повышенный риск печёночных осложнений ввиду вдвое более высоких уровней протопорфирина IX по сравнению с классической ЭПП. Надёжных биомаркеров, позволяющих прогнозировать прогрессирование печёночной болезни, в настоящее время не существует.

ВЭП — прогноз вариабельный, коррелирует с остаточной активностью уропорфириноген-III-синтазы и конкретным генотипом пациента; клинический спектр простирается от фатальной внутриутробной неиммунной водянки плода до мягкой формы заболевания. Главными неблагоприятными прогностическими факторами являются ранний дебют заболевания и тяжесть сопутствующих гематологических проявлений. Без проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток тяжёлые формы заболевания ведут к прогрессирующей фотомутиляции, трансфузионной зависимости и сокращению продолжительности жизни. Успешная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток носит излечивающий характер — приводит к нормализации уровня гемоглобина, резкому снижению уровня порфиринов и жизни без ограничения инсоляции при сроках наблюдения до 11,5 лет.

Позиция клинических рекомендаций РФ и ВОЗ

Эритропоэтические порфирии относятся к орфанным (редким) заболеваниям, включённым в соответствующий перечень, установленный законодательством Российской Федерации в сфере охраны здоровья граждан. Диагностика и ведение детей с этими заболеваниями в РФ осуществляются в федеральных специализированных центрах медицинской генетики и гематологии (в частности, на базе Медико-генетического научного центра им. академика Н.П. Бочкова и НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва) с опорой на международные подходы к диагностике и лечению (критерии Международного общества порфирий, практические рекомендации по биохимической и генетической диагностике порфирий, протоколы Европейского общества трансплантации крови и костного мозга) ввиду крайней редкости этих нозологий и отсутствия по состоянию на 2026 год отдельного зарегистрированного в РФ клинического протокола, специфичного именно для эритропоэтических порфирий. Отдельным практическим ориентиром для отечественных специалистов служит «Российский реестр лекарственных препаратов, применяемых у больных с нарушениями порфиринового обмена», который ведётся ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России и содержит рекомендации по лекарственному обеспечению пациентов с порфириями (включая эритропоэтические формы) в отечественной клинической практике. Обеспечение детей средствами фотопротекции, витамином D и, при показаниях, программами регулярных трансфузий осуществляется в рамках региональных и федеральных программ помощи детям с орфанными заболеваниями.