Энтеровирусная инфекция у детей (неполиомиелитные энтеровирусы)

Определение и вирусология

Энтеровирусная инфекция у детей объединяет заболевания, вызываемые неполиомиелитными энтеровирусами — мелкими безоболочечными (+)РНК-вирусами рода Enterovirus семейства Picornaviridae. Современная таксономия человеческих энтеровирусов включает 4 вида (EV-A, EV-B, EV-C, EV-D), объединяющих более 100 серотипов; клинически значимые патогены преимущественно относятся к EV-A и EV-B. Спектр проявлений — от бессимптомного носительства (около половины случаев) и синдрома рука-нога-рот до жизнеугрожающего неонатального сепсис-подобного синдрома, миокардита, ромбэнцефалита с нейрогенным отёком лёгких (EV-A71) и острого вялого миелита (EV-D68). Полиовирус и связанные с ним острые вялые параличи рассмотрены отдельно в статье Poliomyelitis and Acute Flaccid Paralysis in Children.

• Coxsackievirus группы A (например, CV-A16, CV-A6, CV-A10) — ведущие возбудители синдрома рука-нога-рот и герпангины.
• Coxsackievirus группы B (CV-B1–5) — ведущая причина вирусного мио-/перикардита, тяжёлой неонатальной инфекции, плевродинии; CVB1 и CVB3 наиболее часто вызывают неонатальный миокардит.
• Echovirus (например, E-6, E-30) — нейротропны, доминируют при асептическом менингите и неспецифических экзантемах; E-30 — классический возбудитель вспышек менингита.
• Enterovirus A71 (EV-A71) — вызывает эпидемии синдрома рука-нога-рот с тяжёлым стволовым энцефалитом (ромбэнцефалитом) и кардиопульмональным коллапсом.
• Enterovirus D68 (EV-D68) — преимущественно респираторный тропизм (от бронхоспазма до дыхательной недостаточности), ассоциирован с острым вялым миелитом.

Передача — фекально-оральная и респираторная (капельная); EV-D68, CV-A21 и EV-D70 распространяются преимущественно респираторным путём, EV-D70 — также через контакт/конъюнктиву. Инфекция биполярна: после первичной репликации в слизистых ЖКТ/дыхательных путей развивается первичная и вторичная виремия с диссеминацией в ЦНС, сердце, кожу, печень; ПЦР становится положительной в фазу вторичной виремии (примерно на 3–5-й день), антитела — на 1–2-й неделе.

УвеличитьTimeline of events in enterovirus infection: pathogenesis Источник: Noor A, Krilov LR. Enterovirus Infections. Pediatr Rev. 2016;37(12):505-515.

Эпидемиология

• Сезонность: в умеренном климате пик заболеваемости приходится на лето и осень; в исследовании асептического менингита у детей 38% случаев регистрировались летом и 24% осенью.
• Возраст: синдром рука-нога-рот и герпангина — преимущественно у детей <5 лет; тяжёлые полиорганные формы (миокардит, гепатит) — у новорождённых и детей <1 года; вирусный энцефалит имеет бимодальное распределение (новорождённые/грудные и дошкольники 3–7 лет).
• Бремя: энтеровирусы — самая частая идентифицируемая причина вирусного менингита (>75% случаев); в США ~58% вирусных менингитов у младенцев и детей раннего возраста обусловлены энтеровирусами.
• EV-A71 в Азии: циклические эпидемии (каждые 1–3 года) в Азиатско-Тихоокеанском регионе с 1969 г.; при вспышках развивается стволовой энцефалит с нейрогенным отёком лёгких и кардиогенным шоком и высокой летальностью. Крупнейшая вспышка EV-A71-нейроинфекции в Америке — Колорадо, 2018 г., 43 ребёнка (менингит, энцефалит, острый вялый миелит).
• EV-D68 и острый вялый миелит (ОВМ): с 2012 г. в США наблюдаются сезонные бьеннальные (раз в 2 года — 2014, 2016, 2018) подъёмы ОВМ, совпадающие территориально и по времени со вспышками EV-D68 (и EV-A71); зарегистрировано >500 подтверждённых случаев ОВМ. EV-D68 выявляется в 20–40% случаев ОВМ, преимущественно в респираторных образцах. Заболеваемость ОВМ составляет около 1,46 на 100 000 человеко-лет.

Патогенез

После входа через слизистую ЖКТ/дыхательных путей вирус реплицируется локально, прорывает барьер и проникает в кровь; первичная и вторичная виремия обеспечивают органную диссеминацию (спинной и головной мозг, мозговые оболочки, миокард, печень, кожа, ногти). Нейротропные серотипы (Coxsackie, Echovirus, EV-A71) вызывают спектр поражений ЦНС; EV-A71 демонстрирует тропность к стволу мозга (ромбэнцефалит), а не к коре, чем объясняется редкость упорных судорог и частота миоклоний. Фатальный исход при EV-A71 связывают с нейрогенным отёком лёгких и сердечной декомпенсацией на фоне поражения ствола мозга, воспаления и симпатической гиперактивности; при МРТ отмечается гиперинтенсивность заднего отдела продолговатого мозга, при ЭхоКГ — снижение фракции выброса левого желудочка. При гуморальном иммунодефиците (агаммаглобулинемия) виремия персистирует — отсюда хронический энтеровирусный менингоэнцефалит, что подчёркивает нередундантную роль антител в защите. Неонатальная тяжёлая инфекция развивается при отсутствии трансплацентарных типоспецифических антител.

Клинические синдромы

Спектр проявлений включает: (1) респираторные — ринит, фарингит, герпангина, стоматит, паротит, круп, бронхиолит, пневмония, плевродиния, бронхоспазм; (2) кожные — синдром рука-нога-рот, онихомадез, неспецифические экзантемы; (3) неврологические — асептический менингит, энцефалит, острый вялый миелит; (4) ЖКТ/мочеполовые — рвота, диарея, гепатит, панкреатит, орхит; (5) глазные — острый геморрагический конъюнктивит, увеит; (6) сердечные — миоперикардит; (7) мышечные — плевродиния, миозит.

• Синдром рука-нога-рот (HFMD): доброкачественная инфекция у детей <5 лет; лихорадка и везикулы на ладонях, подошвах, во рту и на ягодицах; чаще всего вызывается CV-A16, CV-A6, CV-A10, EV-A71. Обычно самоограничивающийся; EV-A71 — доминирующий возбудитель тяжёлых случаев; возможен онихомадез (отслойка ногтей) в стадии реконвалесценции.
• Герпангина: лихорадка и болезненные язвы/везикулы на задней стенке ротоглотки (нёбные дужки, мягкое нёбо), преимущественно вызывается вирусами Coxsackie A; доброкачественное течение.
• Асептический (энтеровирусный) менингит: доминирующие симптомы — лихорадка (94–98%), головная боль (94%), рвота (67%), ригидность затылочных мышц (~60%). Плеоцитоз ликвора зависит от возраста: у новорождённых он может отсутствовать (35%), у грудных — 47%, у детей старшего возраста — 85%. В ранней фазе возможно преобладание нейтрофилов (>50% в 58% случаев). Прогноз благоприятный, серьёзных осложнений и смертей, как правило, нет; ПЦР ликвора сокращает длительность госпитализации.
• Энтеровирусный энцефалит/ромбэнцефалит: при EV-A71 — стволовой энцефалит; клинические маркеры — миоклонус (усиливающийся во сне), атаксия, слабость, вегетативная нестабильность на фоне лихорадки. МРТ: дорсальные стволовые очаги (66%), очаги зубчатых ядер мозжечка (50%), лептоменингеальное усиление.
• Миоперикардит: чаще вызывается CV-B; клиника у детей — утомляемость (25–70%), ЖКТ-симптомы (28–48%), одышка (22–25%), боль в груди (24–42%), лихорадочный продром (31–58%). Диагноз — по повышению тропонина, изменениям ЭКГ и ЭхоКГ.
• Неонатальная тяжёлая энтеровирусная инфекция (сепсис-подобный синдром): у новорождённых без материнских антител — вирусный сепсис, менингоэнцефалит, миокардит, гепатит с коагулопатией, пневмонит. Наиболее частые симптомы — нарушения температуры, сыпь, плохое сосание; факторы тяжести — молодой возраст, тахикардия, гипотония, раздражительность.
• Плевродиния (болезнь Борнхольма): приступообразная плевритическая боль в груди/животе, вызвана Coxsackie B; мышечный/скелетный компонент.
• Острый геморрагический конъюнктивит: ассоциирован с EV-D70 (и CV-A24); внезапная боль, отёк век, субконъюнктивальные геморрагии; самоограничивающийся.

УвеличитьDisease distribution among children of different ages in EV-positive cases Источник: Li F, Sun Y, Huang L, et al. Clinical and Epidemiological Characteristics of Hospitalized Children With Enterovirus Infection. BMC Infect Dis. 2026;26(1):760.

Диагностика

Метод выбора — ПЦР (NAAT); она чувствительнее культурального исследования.

• ПЦР ликвора — «золотой стандарт» при менингите/энцефалите; специфична, но чувствительность может быть ограниченной (в EV-A71-вспышках вирус в ликворе выявляется редко; в проспективном исследовании из Индии чувствительность ПЦР ликвора составила лишь 11,1%).
• ПЦР крови (плазмы/сыворотки) — полезна для диагностики неонатального сепсис-подобного синдрома; повышает диагностический выход у детей <2 лет; менее надёжна вне неонатального периода.
• ПЦР кала/ректального мазка и ротоглотки — при остром вялом миелите и EV-A71-нейроинфекции наиболее информативны нестерильные локусы: ректальный мазок/кал показал чувствительность 90,3%, мазок из глотки — 32,3% (в контексте ЦНС-инфекций). Выявление вируса в глотке/кале даёт лишь косвенное подтверждение при ЦНС-инфекции и должно сопровождаться ПЦР ликвора.
• EV-D68: первичное тестирование — молекулярное исследование назального/носоглоточного/глоточного мазка; при признаках острого вялого миелита/поражения ЦНС — ПЦР ликвора. Большинство рутинных тестов детектируют D68, но не дифференцируют серотип (требуется секвенирование в референс-лаборатории).
• Оптимальный забор при нейроинфекции — ПЦР ликвора + кал/ректум + кожные/оральные элементы + носо-/ротоглотка (± кровь, особенно у новорождённых).

Когда нужна люмбальная пункция: при подозрении на менингит/энцефалит, у детей с лихорадкой и менингеальными знаками; у новорождённых и младенцев с лихорадкой без источника / сепсис-подобной картиной. У детей старше 1 месяца положительная ПЦР без плеоцитоза крайне редка, поэтому ЛП наиболее оправдана при наличии плеоцитоза, тогда как у новорождённых ПЦР ликвора показана независимо от цитоза (плеоцитоз может отсутствовать). При остром вялом миелите обязательны МРТ спинного мозга (продольные очаги серого вещества) и анализ ликвора (плеоцитоз).

Лечение

Специфической терапии не существует; основа — симптоматическое и поддерживающее лечение.

• Симптоматическое: жаропонижающие/анальгетики, гидратация; при синдроме рука-нога-рот и герпангине — обезболивание, поддержание питьевого режима.
• Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ): применяется при жизнеугрожающей неонатальной инфекции, тяжёлых формах у иммунокомпрометированных/реципиентов трансплантатов, подозрении на вирусный миокардит, EV-A71-нейроинфекции и остром вялом миелите — без доказанной эффективности в РКИ. В систематическом обзоре тяжёлой неонатальной инфекции: 41/67 (61%) получали ВВИГ; при введении в первые 3 дня болезни летальность составила 7% против 50% при позднем введении; используемые дозы варьировали 0,5–2 г/кг/сут (оптимальная доза не установлена). При EV-A71-энцефалите с вегетативной нестабильностью/отёком лёгких в Колорадо применяли ВВИГ 1 г/кг/сут × 2 дня, при рефрактерности — метилпреднизолон 30 мг/кг/сут × 3–5 дней.
• ВВИГ при миокардите: сетевой метаанализ (13 исследований, 2850 пациентов, 2026) показал снижение внутригоспитальной летальности (ОР 0,52; 95% ДИ 0,35–0,76) и общей летальности (ОР 0,52; 0,34–0,76), а также прирост фракции выброса ЛЖ (+6,0%); стероиды (в том числе в комбинации) значимой пользы не показали. AHA (2021) отмечает недостаточность данных для доказательных рекомендаций по иммунотерапии миокардита у детей, но ВВИГ широко применяется при остром декомпенсированном течении.
• Специфические противовирусные (исследовательские): плеконарил связывает вирусный капсид и препятствует «раздеванию» вируса; в РКИ у 61 новорождённого с тяжёлой энтеровирусной инфекцией (43 — плеконарил 5 мг/кг каждые 8 ч × 7 дней, 18 — плацебо) отмечены более быстрая элиминация вируса (культура/ПЦР) и тенденция к лучшей выживаемости (летальность 23% против 44%); препарат коммерчески недоступен. Покапавир (pocapavir) обладает активностью in vitro против некоторых неполиомиелитных энтеровирусов, доступен по механизму сострадательного применения. Флуоксетин активен in vitro против EV-B и EV-D (включая EV-D68), но клинической пользы не показал. Интерфероны применялись при миокардите и хроническом менингоэнцефалите без доказанной эффективности.
• Поддержка при тяжёлых формах: ИВЛ, вазопрессоры/инотропы, трансфузии компонентов крови, ЭКМО при рефрактерном кардиопульмональном коллапсе/фульминантном миокардите.

Осложнения

• Нейрогенный отёк лёгких при EV-A71: «визитная карточка» EV-A71-ЦНС-инфекции в Азии — продромальный синдром рука-нога-рот, затем через 3–5 дней лихорадки внезапное прогрессирующее кардиореспираторное ухудшение (шок, отёк/геморрагии лёгких); без интенсивной терапии большинство погибают до госпитализации или в первые 24 ч. Тяжесть стволового энцефалита градуируется: I — миоклонии/тремор/атаксия; II — поражения черепных нервов, бульбарный паралич; III — острая, часто фатальная кардиореспираторная недостаточность.
• Острый вялый миелит при EV-D68: острая асимметричная вялая слабость конечностей ± дисфункция черепных нервов, плеоцитоз ликвора, неусиливающиеся очаги серого вещества спинного мозга/ствола на МРТ; частая потребность в ИВЛ при бульбарной/дыхательной слабости.
• Фатальный неонатальный миокардит: одна из самых летальных форм (летальность миокардита в обзоре достигала 38,6%); проявления — тахи-/брадиаритмии, апноэ, внезапная остановка сердца, сердечная недостаточность; преобладает CV-B (CVB1, CVB3).
• Прочие: фульминантный гепатит с некрозом печени и ДВС-синдромом у новорождённых, менингоэнцефалит, хронический энтеровирусный менингоэнцефалит у пациентов с гуморальным иммунодефицитом.

Профилактика

Общие меры — гигиена рук, изоляция, дезинфекция (фекально-оральный и респираторный пути передачи).

Инактивированная вакцина против EV-A71 лицензирована в Китае с конца 2015 г. (Sinovac, WIBP, CAMS). В опорном РКИ (Li R. et al., NEJM, 2014) эффективность против EV-A71-ассоциированного синдрома рука-нога-рот составила 97,4%. По метаанализам эффективность 2 доз через 12 мес составляет ~90–98% (общая оценка 95,6%; 95% ДИ 92,1–97,5), сохраняясь высокой к 26 мес (~94,7–94,8%); реальная эффективность (test-negative дизайн) — 84,3% (75,2–90,0), выше против тяжёлых форм (90,0%), чем нетяжёлых (76,5%). Оптимальное окно вакцинации — от 5 мес до 5 лет (снижение защиты материнскими антителами к ~5 мес). Вакцина типоспецифична и не защищает от CV-A16 и других серотипов. Вне Китая вакцина против EV-A71 широко не внедрена; вакцин против EV-D68 или других неполиомиелитных энтеровирусов нет.

УвеличитьCumulative Hazard of Hand, Foot, and Mouth Disease Caused by Enterovirus 71, According to an Intention-to-Treat Analysis Источник: Li R, Liu L, Mo Z, et al. An Inactivated Enterovirus 71 Vaccine in Healthy Children. N Engl J Med. 2014;370(9):829-37.

Прогноз

• Синдром рука-нога-рот, герпангина, асептический менингит — как правило, благоприятный, самоограничивающийся; при энтеровирусном менингите серьёзных осложнений и летальности обычно нет.
• EV-A71-нейроинфекция: исход определяется анатомической локализацией: изолированный стволовой энцефалит часто разрешается на поддерживающей терапии, тогда как острый вялый миелит и синдром с вегетативной дисрегуляцией/отёком лёгких сопряжены со стойкими двигательными дефицитами и высокой летальностью; медиана времени от начала до смерти в тяжёлых когортах — около 3 дней.
• Острый вялый миелит: прогноз неблагоприятный — полное восстановление лишь у 5–41% (в разных когортах 5–39%, в закрытой популяционной когорте 41%); у большинства сохраняются резидуальные моторные дефициты, преимущественно проксимальная слабость с атрофией; черепно-нервные дефициты восстанавливаются лучше; смерть редка (обычно у иммунокомпрометированных, от дыхательных осложнений).
• Неонатальная тяжёлая инфекция: высокая летальность, особенно при миокардите; раннее назначение ВВИГ (в первые 3 дня) ассоциируется с меньшей смертностью.
• Миокардит у детей: в национальном регистре ~2–13% умерли или потребовали трансплантации сердца; исход зависит от возраста и этиологии.

Позиция клинических рекомендаций РФ и ВОЗ

Энтеровирусная инфекция у детей в России регулируется клиническими рекомендациями Минздрава России по энтеровирусной (неполио) инфекции. Подходы к диагностике (ПЦР как метод выбора) и симптоматическому лечению в целом согласуются с международным консенсусом (AAP Red Book, CDC). Вакцинация против EV-A71 в России не внедрена (лицензирована только в Китае), что означает отсутствие специфической первичной профилактики синдрома рука-нога-рот в отечественной практике — основной упор делается на неспецифические противоэпидемические меры (гигиена, изоляция больных, дезинфекция очагов).