Острый миелоидный лейкоз у детей

Определение

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — злокачественное клональное заболевание, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией незрелых миелоидных предшественников (миелобластов и родственных клеток гранулоцитарного, моноцитарного, эритроидного или мегакариоцитарного ряда) в костном мозге, с вытеснением нормального гемопоэза и способностью к экстрамедуллярной инфильтрации. ОМЛ составляет около 15–20% детских острых лейкозов, а распределение заболеваемости по возрасту более равномерное, чем при ОЛЛ, с относительным повышением заболеваемости у детей до 2 лет. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ, t(15;17), PML-RARA) — отдельный, диагностически и терапевтически обособленный подтип, требующий немедленного начала терапии полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA) уже при клиническом подозрении, ещё до генетического подтверждения, ввиду высокого риска фатальной коагулопатии (ДВС-синдром). Синдром Дауна ассоциирован со специфическим мегакариобластным вариантом ОМЛ (ОМЛ-M7) с уникально благоприятным прогнозом на модифицированных протоколах сниженной интенсивности (подробнее — в разделах «Факторы риска» и «Лечение»). 5-летняя выживаемость составляет около 65–70% в целом, значительно варьируя по цитогенетической группе риска — от более 90% при ОПЛ на современной таргетной терапии до существенно более низких показателей при неблагоприятном кариотипе (подробнее — в разделе «Прогноз»).

В отличие от ОЛЛ, где прогресс последних десятилетий во многом связан с совершенствованием риск-стратификации и интенсивности уже существующих химиотерапевтических подходов, для ОМЛ характерно более выраженное значение специфической таргетной терапии отдельных генетически определённых подгрупп — наиболее наглядный пример представляет острый промиелоцитарный лейкоз, где переход от исключительно цитотоксической химиотерапии к таргетной дифференцировочной терапии (ATRA/ATO) превратил один из наиболее опасных по риску ранней летальности острых лейкозов в подтип с наилучшим прогнозом среди всех форм ОМЛ.

Эпидемиология

Заболеваемость ОМЛ у детей — около 0,7–1 на 100 000 в год, составляет значительно меньшую долю детских лейкозов, чем ОЛЛ (примерно 15–20% против 75–80% у ОЛЛ), но пропорционально ответственна за непропорционально большую долю смертности от лейкозов ввиду в целом менее благоприятного прогноза — на ОМЛ приходится почти половина случаев смерти от острого лейкоза у детей, несмотря на значительно меньшую долю в структуре заболеваемости. Заболеваемость относительно равномерна по возрасту с некоторым повышением у детей раннего возраста (в т.ч. врождённый ОМЛ, диагностируемый в первые недели жизни, — редкое, но описанное состояние) и в подростковом возрасте. В отличие от резко выраженного возрастного пика ОЛЛ в 2–5 лет, у ОМЛ отсутствует столь же характерный единый возрастной пик, что само по себе служит эпидемиологическим аргументом в пользу иных, менее связанных с постнатальной иммунной «тренировкой» механизмов лейкемогенеза по сравнению с гипотезой Гривза при ОЛЛ.

Этиология и патогенез

Аналогично ОЛЛ, лейкемогенез ОМЛ — многоступенчатый процесс, обычно требующий сочетания как минимум двух классов кооперирующих мутаций: (1) мутации, нарушающие клеточную дифференцировку (классически — химерные транскрипционные факторы, образующиеся в результате транслокаций: RUNX1-RUNX1T1 при t(8;21), CBFB-MYH11 при inv(16), PML-RARA при t(15;17)), и (2) мутации, придающие пролиферативное преимущество (например, активирующие мутации FLT3). Синдром Дауна занимает особое место в патогенезе миелоидных неоплазий у детей: герминальная трисомия 21 в сочетании с приобретёнными соматическими мутациями гена GATA1 в клетках-предшественниках приводит к уникальному спектру заболеваний — транзиторному аномальному миелопоэзу в неонатальном периоде и, у части этих же детей в последующие 1–4 года жизни, истинному ОМЛ (преимущественно мегакариобластному варианту, М7).

Ювенильная миеломоноцитарная лейкемия (ЮММЛ) — отдельная педиатрическая нозология

Хотя формально относится к миелодиспластическим/миелопролиферативным заболеваниям, а не к острому лейкозу в строгом смысле, ЮММЛ традиционно обсуждается в контексте детских миелоидных неоплазий ввиду уникальности именно для педиатрической практики (пик заболеваемости — раннее детство, до 4 лет) и высокого риска трансформации в ОМЛ при отсутствии лечения. Патогенетически характеризуется конститутивной активацией RAS/MAPK-сигнального пути — мутации PTPN11, NRAS, KRAS, CBL или, у части пациентов, герминальные мутации NF1 (в рамках нейрофиброматоза 1 типа) — приводящие к гиперчувствительности миелоидных предшественников к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (ГМ-КСФ) в культуре, характерному лабораторному признаку заболевания. Клинически — гепатоспленомегалия, моноцитоз периферической крови, нередко кожные высыпания; единственный куративный метод — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, поскольку заболевание в большинстве случаев резистентно к стандартной химиотерапии ОМЛ.

Факторы риска

Значимая доля случаев ОМЛ у детей возникает без какого-либо идентифицируемого предрасполагающего фактора — перечисленные ниже категории объясняют лишь часть общей заболеваемости, но именно эта часть определяет стратегию целенаправленного наблюдения групп повышенного риска:

• Синдром Дауна — риск ОМЛ (особенно мегакариобластного варианта) повышен примерно в 150 раз по сравнению с общей популяцией; см. Acute Leukemias in Children.
• Предшествующая химиотерапия/лучевая терапия по поводу другого онкологического заболевания — терапия-ассоциированный ОМЛ, у детей относительно редкий в структуре первичной заболеваемости, но значим при длительном наблюдении онкологических пациентов; ассоциирован с характерными неблагоприятными цитогенетическими аномалиями (перестройки KMT2A после ингибиторов топоизомеразы II, комплексный кариотип/делеции хромосом 5/7 после алкилирующих агентов).
• Наследственные синдромы костномозговой недостаточности (анемия Фанкони, синдром Швахмана-Даймонда, тяжёлая врождённая нейтропения) — повышенный риск трансформации в миелодиспластический синдром и ОМЛ.
• Герминальные мутации CEBPA, RUNX1, GATA2 — редкие семейные синдромы предрасположенности к миелоидным неоплазиям.

Классификация и группы риска

Морфологические/линейные варианты

Историческая FAB-классификация (M0–M7 по преобладающей линии и степени дифференцировки) в современной практике вытеснена генетической классификацией ВОЗ/ICC, но морфологическое описание сохраняет практическое значение: M0 (минимально дифференцированный), M1/M2 (миелобластный без/с созреванием), M3 (промиелоцитарный — соответствует острому промиелоцитарному лейкозу), M4/M5 (миеломоноцитарный/моноцитарный — ассоциированы с более частой гиперплазией дёсен и поражением кожи), M6 (эритроидный, редко у детей), M7 (мегакариобластный) — особенно значим в педиатрии из-за тесной связи с синдромом Дауна. Морфологическая картина по-прежнему служит первым ориентиром при первичном исследовании мазка/аспирата, направляющим дальнейший объём иммунофенотипического и генетического тестирования, даже если итоговый диагноз формулируется по генетической, а не морфологической классификации.

Цитогенетические группы риска

Группа	Аномалия	Прогноз
Благоприятная («core-binding factor» лейкозы)	t(8;21) RUNX1-RUNX1T1, inv(16) CBFB-MYH11	Хороший ответ на стандартную терапию, высокая выживаемость
Диагностически обособленная	t(15;17) PML-RARA (острый промиелоцитарный лейкоз)	Отличный прогноз на таргетной терапии ATRA/мышьяк при своевременном начале; фатальный риск ДВС-синдрома при задержке лечения
Промежуточная	Нормальный кариотип без прогностически значимых мутаций	Вариабельный, дополнительно стратифицируется по молекулярным маркёрам
Неблагоприятная	Моносомия/делеция 5, моносомия/делеция 7, комплексный кариотип, часть перестроек KMT2A	Требует интенсификации терапии, часто — трансплантации в первой ремиссии

Молекулярные маркёры, дополняющие стратификацию

FLT3-ITD (особенно с высоким аллельным соотношением) — неблагоприятный маркёр, точка приложения таргетных ингибиторов FLT3 (мидостаурин, гилтеритиниб — опыт применения у детей пока ограничен по сравнению со взрослой практикой); мутации NPM1 — благоприятный маркёр при отсутствии сопутствующей неблагоприятной цитогенетики; мутации CEBPA (биаллельные) — благоприятный маркёр.

Перестройки KMT2A и NUP98 — педиатрически значимые категории

Перестройки гена KMT2A (MLL) — гетерогенная по прогнозу группа, значительно чаще встречающаяся у детей, чем у взрослых, особенно у младенцев; прогноз существенно варьирует в зависимости от конкретного гена-партнёра транслокации, а не является единой прогностической категорией. Перестройки NUP98 (с различными партнёрами, включая NUP98-KDM5A и др.) — относительно недавно выделенная в самостоятельные диагностические категории классификации ВОЗ/ICC группа, значимо чаще встречающаяся у детей, чем у взрослых, и в большинстве случаев ассоциированная с неблагоприятным прогнозом, требующим интенсификации терапии/рассмотрения трансплантации в первой ремиссии.

Клиническая картина

См. общие проявления костномозговой недостаточности в Acute Leukemias in Children; специфичные для ОМЛ особенности:

• Гиперплазия дёсен и поражение кожи (лейкемиды) — значительно более характерны для ОМЛ, особенно моноцитарных вариантов (M4/M5), чем для ОЛЛ.
• Хлорома (миелоидная саркома) — экстрамедуллярное опухолевое образование из миелоидных бластов, может предшествовать явному поражению костного мозга или манифестировать одновременно с ним, локализуется в коже, орбите, эпидуральном пространстве и других органах.
• Коагулопатия/ДВС-синдром — особенно выражена и клинически значима при остром промиелоцитарном лейкозе (гранулы промиелоцитов высвобождают прокоагулянтный материал) — геморрагический синдром может доминировать в клинической картине и представлять непосредственную угрозу жизни ещё до подтверждения диагноза.
• Гиперлейкоцитоз с лейкостазом — относительно чаще и клинически значимее, чем при ОЛЛ, особенно при моноцитарных вариантах — нарушение микроциркуляции в лёгких (гипоксия, дыхательная недостаточность) и ЦНС (нарушение сознания, инсультоподобная картина).
• Поражение ЦНС — реже, чем при ОЛЛ, но описано, особенно при моноцитарных вариантах и высоком исходном лейкоцитозе; люмбальная пункция для стадирования выполняется по тем же принципам, что и при ОЛЛ.
• Системные симптомы (лихорадка, недомогание) — нередко доминируют в клинической картине на момент обращения, особенно у детей раннего возраста, что может первично направлять диагностический поиск в сторону инфекционного процесса до получения результатов ОАК.

Диагностика

Базовое обследование перед началом терапии

Аналогично общим принципам, но с дополнительным акцентом, специфичным для ОМЛ: исходная эхокардиография обязательна перед стартом антрациклин-содержащей индукции ввиду высокой кумулятивной кардиотоксической нагрузки, ожидаемой уже на первых курсах терапии; при клинической картине, подозрительной на острый промиелоцитарный лейкоз, полный коагулологический и биохимический скрининг выполняется в экстренном порядке параллельно с началом эмпирической терапии ATRA, а не последовательно после его завершения.

См. общий алгоритм в Acute Leukemias in Children. Специфично для ОМЛ:

• ОАК на момент диагностики: лейкоциты вариабельны, нередко присутствует и лейкопения с единичными бластами, и выраженный гиперлейкоцитоз (особенно при моноцитарных вариантах, где лейкоцитоз >100×10⁹/л встречается чаще, чем при ОЛЛ); анемия и тромбоцитопения различной степени; диагностический порог бластов в костном мозге — ≥20% (за исключением диагностически обособленных генетических категорий, устанавливаемых независимо от процента бластов).
• Коагулограмма (ПВ, АЧТВ, фибриноген, D-димер) — обязательна у всех пациентов с подозрением на ОМЛ ввиду риска ДВС-синдрома; при остром промиелоцитарном лейкозе типична выраженная гипофибриногенемия (нередко <1 г/л) в сочетании с удлинением ПВ/АЧТВ и резко повышенным D-димером — картина, требующая немедленной коррекции свежезамороженной плазмой/криопреципитатом параллельно со стартом ATRA.
• Немедленное цитогенетическое/молекулярное тестирование на PML-RARA при любом клиническом подозрении на острый промиелоцитарный лейкоз (характерная морфология промиелоцитов, тяжёлая коагулопатия) — терапия ATRA начинается эмпирически до получения подтверждения, ввиду фатального риска промедления.
• Полная цитогенетическая/молекулярная панель (см. Cytogenetics and Molecular Testing in Leukemia) — определяющий фактор группы риска и, отдельно, показаний к специфической таргетной терапии.

Отличие от острого лимфобластного лейкоза

Хотя оба заболевания объединены общей категорией «острый лейкоз» и делят значительную часть общего диагностического алгоритма (см. Acute Leukemias in Children), клинически они различаются частотой и выраженностью специфических находок: гиперплазия дёсен, хлоромы и коагулопатия значительно чаще указывают на миелоидную, а не лимфоидную линию, тогда как выраженные костные боли и медиастинальная масса более характерны для ОЛЛ (особенно T-клеточного) — эти клинические подсказки полезны для формирования первичной диагностической гипотезы, но окончательное разграничение линии всегда требует лабораторного подтверждения иммунофенотипированием, а не одной лишь клинической картины.

Дифференциальный диагноз

См. Acute Leukemias in Children для общих принципов; дополнительно значима дифференциация транзиторного аномального миелопоэза у новорождённых с синдромом Дауна (самоограничивающееся состояние, требующее наблюдения, а не немедленной химиотерапии у большинства детей, хотя часть случаев тяжёлого течения требует вмешательства) от истинного врождённого ОМЛ, а также дифференциация ЮММЛ от реактивного моноцитоза при тяжёлой инфекции у детей раннего возраста — характерная гиперчувствительность миелоидных предшественников к ГМ-КСФ в культуре и молекулярное подтверждение мутации RAS-пути окончательно разграничивают эти состояния.

Неотложное ведение при гиперлейкоцитозе на момент диагностики

Гиперлейкоцитоз (обычно определяемый как >100×10⁹/л, хотя риск лейкостаза при ОМЛ, особенно моноцитарных вариантах, может проявляться и при более низких значениях, чем при ОЛЛ) на момент первичной диагностики требует неотложных мер ещё до начала формальной индукционной химиотерапии: избегание трансфузии эритроцитарной массы без крайней необходимости (повышение вязкости крови может усугубить лейкостаз — при сопутствующей симптоматической анемии трансфузия проводится малыми объёмами под тщательным наблюдением), при тяжёлом симптомном лейкостазе — экстренная циторедукция гидроксимочевиной или, в отдельных центрах с соответствующим опытом, лейкаферез, параллельная агрессивная профилактика синдрома лизиса опухоли. Решение о начале полнодозной индукционной химиотерапии принимается после первичной стабилизации, обычно в течение 24–48 ч, а не откладывается на более длительный срок.

Лечение

Стандартная химиотерапия

Сводная таблица дозирования (индукция и ОПЛ)

Препарат	Доза	Путь	Кратность
Цитарабин (стандартная индукция, «7+3»)	100–200 мг/м²/сут непрерывной инфузией	В/в	7 дней
Даунорубицин	60–90 мг/м²/сут (суммарная доза курса с учётом кумулятивной кардиотоксичности)	В/в	3 дня («7+3»)
Цитарабин высокодозный (консолидация)	3 г/м² каждые 12 ч	В/в	По протоколу консолидации
ATRA (острый промиелоцитарный лейкоз)	25–45 мг/м²/сут	Внутрь	Ежедневно до достижения ремиссии
Триоксид мышьяка (ATO, ОПЛ стандартного риска)	0,15 мг/кг/сут	В/в	По протоколу консолидации

• Индукция: комбинация антрациклина (даунорубицин или митоксантрон) и цитарабина («7+3»-подобные схемы) — значительно более интенсивна по миелосупрессивному эффекту отдельного курса, чем индукция при ОЛЛ, что требует интенсивной сопроводительной терапии (профилактика инфекций, трансфузионная поддержка).
• Консолидация: несколько курсов интенсивной химиотерапии (высокодозный цитарабин и др.) — общая длительность терапии ОМЛ (обычно ~6 мес) значительно короче, чем при ОЛЛ, но интенсивность отдельных курсов и, соответственно, миелосупрессивная токсичность выше.
• Поддерживающая терапия низкой интенсивности, аналогичная применяемой при ОЛЛ, при стандартном ОМЛ, как правило, не проводится — интенсивная консолидация считается достаточной.

Сопроводительная терапия

Ввиду значительно более глубокой и длительной миелосупрессии после курсов интенсивной консолидации, чем при ОЛЛ, сопроводительная терапия при ОМЛ носит более интенсивный характер: профилактическая противогрибковая терапия (охватывающая в т.ч. плесневые грибы) на протяжении периодов глубокой нейтропении — значимо чаще требуется, чем при стандартной терапии ОЛЛ; эмпирическая антибактериальная терапия широкого спектра при любом эпизоде фебрильной нейтропении начинается немедленно, часто с расширением спектра быстрее, чем при менее интенсивных протоколах, ввиду более высокого фонового риска тяжёлой инфекции; профилактика синдрома лизиса опухоли — аналогично общим принципам (см. Acute Leukemias in Children), особенно значима при исходно высоком лейкоцитозе, характерном для части моноцитарных вариантов.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Значительно чаще применяется при ОМЛ, чем при ОЛЛ — рассматривается в первой ремиссии для пациентов группы неблагоприятного цитогенетического/молекулярного риска или недостаточного ответа на индукцию, при наличии подходящего донора. Режим кондиционирования у детей чаще миелоаблативный (в отличие от всё более широкого применения режимов сниженной интенсивности у взрослых пациентов), учитывая в целом лучшую переносимость интенсивного кондиционирования в детском возрасте и приоритет максимального снижения риска рецидива над снижением непосредственной токсичности трансплантации.

Острый промиелоцитарный лейкоз — таргетная терапия

• ATRA (полностью транс-ретиноевая кислота) — индуцирует дифференцировку промиелоцитов, начинается немедленно при клиническом подозрении.
• Триоксид мышьяка (ATO) в комбинации с ATRA — у пациентов группы стандартного риска (исходный лейкоцитоз <10×10⁹/л) позволяет во многих современных протоколах полностью или почти полностью избежать классической цитотоксической химиотерапии, что кардинально снижает токсичность лечения при сохранении отличных результатов.
• Дифференцировочный синдром («ретиноидный синдром») — специфическое осложнение терапии ATRA/ATO (лихорадка, дыхательная недостаточность, отёки, плевральный/перикардиальный выпот за счёт массовой дифференцировки и цитокинового выброса лейкозных клеток) — при первых признаках немедленно назначается дексаметазон (ориентировочно 0,15–0,3 мг/кг/дозу или взрослый эквивалент ~10 мг/дозу дважды в сутки в зависимости от протокола), без обязательной отмены самой ATRA/ATO при среднетяжёлом течении; при тяжёлом течении с дыхательной недостаточностью — временная приостановка ATRA/ATO до стабилизации, с последующим возобновлением после разрешения острой симптоматики.

ОМЛ, ассоциированный с синдромом Дауна

Ведётся по модифицированным протоколам сниженной интенсивности химиотерапии по сравнению со стандартным ОМЛ — несмотря на менее интенсивную терапию, прогноз в этой группе уникально благоприятный (существенно лучше, чем при ОМЛ без синдрома Дауна), что отражает специфическую биологию GATA1-мутантных бластов, более чувствительных к стандартным дозам цитарабина; при этом та же группа детей демонстрирует повышенную чувствительность к токсичности терапии, что и обосновывает сниженную интенсивность протокола.

Рецидивирующий/рефрактерный ОМЛ

Прогноз значительно хуже, чем при рецидиве ОЛЛ — 5-летняя выживаемость после рецидива ОМЛ у детей составляет ориентировочно 30–40% в лучших современных сериях, значимо ниже при раннем (в течение года от первичного диагноза) рецидиве. Тактика включает повторную интенсивную химиотерапию с целью достижения второй ремиссии с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у большинства пациентов (в т.ч. у пациентов, уже получивших трансплантацию в первой ремиссии — рассматривается повторная трансплантация от другого донора при достаточно длительном интервале ремиссии), таргетную терапию при выявлении актуируемых мутаций (например, ингибиторы FLT3 при FLT3-мутированном рецидиве), участие в клинических исследованиях новых подходов (антитело-конъюгаты, в т.ч. анти-CD33 гемтузумаб озогамицин — применяется и в терапии первой линии у части протоколов при CD33-позитивном ОМЛ; CAR-T-клеточная терапия при миелоидных мишенях — менее разработана и менее эффективна, чем при B-ОЛЛ, ввиду отсутствия столь же селективного опухолеспецифичного антигена, аналогичного CD19, и риска повреждения нормальных миелоидных предшественников, экспрессирующих те же мишени).

Гемтузумаб озогамицин в терапии первой линии

Анти-CD33 антитело-конъюгат с цитотоксическим агентом (калихеамицином) — у части современных протоколов первой линии добавляется к стандартной индукционной/консолидационной химиотерапии при CD33-позитивном ОМЛ, продемонстрировав улучшение бессобытийной выживаемости в рандомизированных исследованиях, особенно в группе благоприятного/промежуточного цитогенетического риска; специфический риск — веноокклюзионная болезнь печени, особенно значимая при последующей трансплантации, что требует учёта суммарной токсичности при планировании дальнейшего лечения.

Актуальные направления клинических исследований

Ингибиторы менина — новый класс таргетных препаратов, разработанных для лейкозов с перестройками KMT2A и, отдельно, для NPM1-мутированного ОМЛ (оба варианта зависят от взаимодействия белка менина с продуктом соответствующего гена для поддержания лейкозной транскрипционной программы) — ранние клинические исследования, включая педиатрическую популяцию, показывают обнадёживающую активность при рецидивирующем/рефрактерном заболевании этих генетически определённых подгрупп, ранее не имевших специфической таргетной опции. Также активно изучается расширение показаний к таргетной терапии ингибиторами FLT3 в педиатрической популяции (данные у взрослых пациентов существенно более зрелые) и оптимизация схем кондиционирования перед трансплантацией с целью снижения отдалённой токсичности без потери противолейкозной эффективности.

Психосоциальные аспекты интенсивного и короткого курса терапии

В отличие от многолетней терапии ОЛЛ, лечение ОМЛ концентрированно и крайне интенсивно на протяжении относительно короткого (~6 мес) периода — это создаёт иную психосоциальную динамику: практически постоянное стационарное пребывание с минимальными «светлыми» промежутками между курсами, высокая физическая нагрузка на семью в сжатые сроки, необходимость быстрой организационной адаптации (устройство сиблингов, работа родителей) без длительного периода привыкания, характерного для растянутой на годы терапии ОЛЛ. Нутритивная поддержка (нередко парентеральное питание на фоне тяжёлого мукозита) требует более интенсивного и оперативного вмешательства нутрициолога, чем при менее интенсивных протоколах.

Долгосрочное катамнестическое наблюдение выживших пациентов

Учитывая интенсивность терапии (высокие кумулятивные дозы антрациклинов, частое применение трансплантации), долгосрочное наблюдение включает регулярную эхокардиографию (кардиотоксичность антрациклинов кумулятивна и может манифестировать спустя годы), оценку роста и полового развития (особенно после миелоаблативного кондиционирования трансплантации — высокий риск первичной гонадной недостаточности), скрининг хронической реакции «трансплантат против хозяина» и оценку функции лёгких/печени у пациентов после трансплантации, нейрокогнитивную оценку при более старшем возрасте на момент интенсивной терапии.

Осложнения

См. общие осложнения острых лейкозов (Acute Leukemias in Children) — синдром лизиса опухоли, фебрильная нейтропения. Специфично для ОМЛ:

• Тяжёлая и длительная миелосупрессия после интенсивных курсов консолидации (более выраженная, чем при терапии ОЛЛ) с повышенным риском инвазивных грибковых (в т.ч. инвазивный аспергиллёз) и бактериальных инфекций, требующая структурированной сопроводительной терапии и низкого порога для эскалации эмпирической противомикробной терапии.
• ДВС-синдром и его геморрагические последствия, особенно при промиелоцитарном варианте — внутричерепное кровоизлияние как наиболее тяжёлое возможное осложнение при задержке коррекции коагулопатии.
• Дифференцировочный синдром на фоне терапии ATRA/ATO — см. подробности в разделе «Лечение».
• Тяжёлый мукозит ЖКТ — при курсах высокодозного цитарабина/антрациклинов, нередко требующий парентерального питания и агрессивного обезболивания на пике токсичности.
• Кумулятивная антрациклиновая кардиотоксичность — риск нарастает пропорционально суммарной дозе, полученной за относительно короткий период интенсивной терапии, что обосновывает регулярный эхокардиографический мониторинг уже в процессе лечения, а не только после его завершения.
• Осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов группы высокого риска — острая и хроническая реакция «трансплантат против хозяина», веноокклюзионная болезнь печени, инфекционные осложнения периода посттрансплантационной иммуносупрессии.
• Гемтузумаб-озогамицин-ассоциированная гепатотоксичность — специфический риск веноокклюзионной болезни печени при последующей трансплантации у пациентов, получивших этот препарат в рамках индукции/консолидации, требующий особого внимания при планировании кондиционирования и, при необходимости, увеличения интервала между последним введением препарата и началом кондиционирования.

Прогноз

5-летняя выживаемость при современных протоколах — около 65–70% в целом. Наиболее благоприятная группа — острый промиелоцитарный лейкоз на современной таргетной терапии (выживаемость >90%) и core-binding factor лейкозы (t(8;21), inv(16), выживаемость ориентировочно 80–90%); наименее благоприятная — неблагоприятный кариотип, терапия-ассоциированный ОМЛ, ОМЛ, рефрактерный к первой индукции (выживаемость в этих группах существенно ниже среднего показателя, нередко <40–50%). ОМЛ, ассоциированный с синдромом Дауна, представляет отдельную благоприятную прогностическую группу (выживаемость нередко превышает 80–90%) на модифицированной терапии сниженной интенсивности, несмотря на в целом менее благоприятный прогноз ОМЛ в общей популяции. ЮММЛ без трансплантации имеет неблагоприятный прогноз с высоким риском прогрессирования; при своевременной аллогенной трансплантации выживаемость значительно улучшается, хотя рецидив после трансплантации остаётся значимой проблемой у части пациентов.

Ответ на индукционную терапию по данным МОБ (см. Minimal Residual Disease Testing in Leukemia) — самостоятельный прогностический фактор при ОМЛ, аналогично ОЛЛ, хотя стандартизация методов и пороговых значений исторически менее развита, чем при B-клеточном ОЛЛ, ввиду большей молекулярной гетерогенности самого заболевания и меньшей универсальности единого иммунофенотипического маркёра остаточных бластов; персистенция МОБ после индукции ассоциирована со значимо повышенным риском рецидива независимо от исходной цитогенетической группы риска и рассматривается многими современными протоколами как самостоятельный фактор, влияющий на решение об интенсификации терапии, включая более раннее рассмотрение трансплантации.

Переход в наблюдение взрослой сети здравоохранения

Хотя общая длительность лечения ОМЛ значительно короче, чем ОЛЛ, отдалённые риски (кардиотоксичность, эндокринные последствия трансплантации, повышенный риск вторичных опухолей) сохраняются на десятилетия и требуют такого же структурированного перехода в наблюдение взрослой сети, как и после лечения ОЛЛ (см. подробные принципы transition of care в Acute Lymphoblastic Leukemia in Children) — полный эпикриз с указанием кумулятивных доз антрациклинов, статуса трансплантации и полученного режима кондиционирования передаётся принимающей взрослой команде.