Скрининг наследственных синдромов и стигм дизэмбриогенеза

Определение

Скрининг наследственных синдромов — система пренатальных, неонатальных и постнатальных методов раннего выявления врождённых пороков развития, хромосомных аномалий и наследственных заболеваний у детей с целью своевременного начала лечения, предотвращения необратимых последствий и информированного медико-генетического консультирования семьи.

Дисморфология — раздел клинической генетики/педиатрии, изучающий аномалии строения тела, возникшие вследствие нарушения эмбрионального развития. Термин был предложен Дэвидом Смитом (David W. Smith) в 1966 году взамен ранее использовавшегося «тератология» (от греч. teras — «чудовище»), признанного неуместным, поскольку подавляющее большинство структурных нарушений развития являются малыми, а не грубыми уродствами. Основным инструментом дисморфологии остаётся тщательный систематический физикальный осмотр, направленный на выявление уникальных паттернов пороков развития. Даже в эпоху повсеместного секвенирования экзома и генома дисморфологический осмотр остаётся фундаментом диагностики и клинической характеристики синдромов, поскольку именно фенотип определяет, какой генетический тест назначить первым и как интерпретировать его результат.

Понятийный аппарат дисморфологии

Четыре патогенетические категории врождённых аномалий

Международная рабочая группа (Spranger et al., 1982; терминология обновлена консорциумом Elements of Morphology, 2013) выделяет четыре класса пороков развития в зависимости от нарушенного эмбрионального процесса. Разграничение принципиально важно клинически: мальформации и дисплазии обусловлены внутренними процессами развития (первично нарушен сам морфогенез), тогда как деформации и дисрупции — внешними силами, действующими на исходно нормально сформированную ткань.

Категория	Определение	Патогенез	Ключевые черты	Классический пример
Мальформация	Морфологический дефект органа/области вследствие внутренне нарушенного процесса развития	Первичная локальная ошибка морфогенеза в эмбриональном периоде	Признак «всё или ничего»; статична после формирования; вызывается мутациями генов или тератогенами	Расщелина губы, врождённый порок сердца
Деформация	Аномальная форма, вид или положение части тела вследствие механических сил	Недеструктивные механические силы (наружные или внутренние) на любом сроке	Обычно обратима постнатально; хорошо поддаётся коррекции	Косолапость, плагиоцефалия
Дисрупция	Дефект вследствие внешнего разрушения исходно нормального развития	Деструктивное событие (сосудистое, инфекционное, механическое, тератогенное)	Статична после события; поражает несколько типов тканей в очерченной зоне, не следуя эмбриональным границам	Синдром амниотических тяжей
Дисплазия	Аномальная организация клеток в ткани и её морфологический результат	Дисгистогенез — ткань внутренне аномальна	Продолжающееся течение — сохраняется или прогрессирует по мере роста ткани	Скелетные дисплазии, гемангиома, эктодермальная дисплазия

Ключевое отличие дисплазии от остальных трёх категорий — её продолжающийся характер: она сохраняется или ухудшается по мере роста ребёнка, тогда как причинное действие при мальформации, деформации и дисрупции кратковременно и ограничено определённым эмбриональным периодом. Деформации, как правило, обратимы постнатально, особенно при раннем начале лечения (например, шинирование при косолапости); дисрупции и мальформации преимущественно статичны после своего формирования.

Наглядно временны́е и механистические различия между четырьмя категориями (от оплодотворения до рождения) представлены на следующей схеме из проекта Elements of Morphology:

УвеличитьСхематическое представление разных типов аномалий развития (мальформация, деформация, дисрупция, дисплазия) в сравнении с нормальным развитием. Источник: Hennekam RC, Biesecker LG, Allanson JE, et al. Elements of Morphology: General Terms for Congenital Anomalies. American Journal of Medical Genetics Part A. 2013;161A(11):2726-33.

Паттерны множественных аномалий: синдром, последовательность, ассоциация

Когда у пациента выявлено более одной аномалии, констелляция признаков классифицируется по характеру связи между ними:

• Синдром — паттерн множественных аномалий, причинно связанных между собой и не представляющих единую последовательность или дефект поля развития; подразумевает единую этиологию (генетическую, хромосомную, средовую), при которой множественные аномалии вызываются прямо и независимо друг от друга лежащей в основе причиной (например, трисомия 21). Диагноз синдрома ставится по общему паттерну признаков, а не по одному обязательному признаку.
• Последовательность (секвенция) — паттерн, происходящий из единой известной или предполагаемой первичной аномалии или механического фактора, при котором нижележащие аномалии являются каскадными следствиями первой. Классический пример — последовательность Пьера Робена: первичная микрогнатия → вторичное смещение языка кзади (глоссоптоз) → нарушение смыкания нёбных отростков → расщелина нёба.
• Ассоциация — неслучайное сочетание аномалий, встречающихся вместе чаще, чем можно было бы ожидать по случайному совпадению, но без предсказуемого паттерна и единой предполагаемой этиологии. Это по существу статистическое понятие; сам термин сигнализирует, что этиология конкретной констелляции остаётся неизвестной. Классический пример — ассоциация VACTERL (позвоночные, анальные, сердечные, трахеопищеводные, почечные аномалии, аномалии конечностей).
• Дефект поля развития — паттерн, обусловленный нарушением единого эмбрионального поля, реагирующего на повреждающий фактор как координированная анатомическая и функциональная единица.

Большие и малые аномалии развития

• Большие (major) аномалии — пороки, имеющие значимое медицинское или косметическое последствие, никогда не являющиеся вариантом нормы (врождённый порок сердца, расщелина губы/нёба, голопрозэнцефалия).
• Малые (minor) аномалии развития (МАР), они же стигмы дизэмбриогенеза — морфологические отклонения с популяционной частотой менее 4%, оказывающие минимальное влияние на здоровье и функцию (единственная ладонная складка, ушные ямки, преаурикулярные придатки, эпикантус, деформация ушной раковины).

Клиническое значение малых аномалий состоит прежде всего в их роли сигнальных маркёров скрытых больших пороков развития:

• 1–2 МАР — встречаются приблизительно у 14% здоровых новорождённых, клинически не значимы сами по себе.
• 3 МАР — выявляются у 0,5–0,8% новорождённых; сопряжены с риском сопутствующего большого порока развития около 20–25%.
• ≥5 МАР — сопряжены с высоким риском хромосомного синдрома или тератогенного поражения и служат безусловным показанием к углублённому генетическому обследованию.

Систематический дисморфологический осмотр

Общий подход «с головы до ног»

Клинико-генетический осмотр проводится системно и последовательно охватывает следующие области:

1. Ростовые параметры: рост, масса тела, окружность головы (OFC, occipitofrontal circumference) с нанесением на возрастно-половые перцентильные кривые; оценка пропорциональности телосложения; обязательное сравнение с фактическими родительскими показателями роста.
2. Общий габитус: пропорциональность телосложения, сегментарные соотношения (верхний/нижний сегмент тела).
3. Череп: форма (долихоцефалия, брахицефалия, плагиоцефалия, тригоноцефалия), состояние родничков и швов, направление роста волос и волосяные завитки.
4. Лицо: общий гештальт (целостное зрительное впечатление) и пропорции лица.
5. Периорбитальная область: длина и наклон глазных щелей, межканториальное и межзрачковое расстояние, эпикантные складки, птоз, колобома.
6. Нос: ширина и высота спинки носа, форма кончика, антевертированность ноздрей, состояние колумеллы.
7. Фильтр и рот: длина и морфология фильтра (носогубного желобка), толщина губ, состояние нёба, зубов, наличие микро-/прогнатии.
8. Уши: размер, форма, расположение (в том числе низкое расположение относительно линии глаз), степень ротации, морфология завитка, наличие преаурикулярных ямок/придатков.
9. Шея: крыловидные складки (pterygium colli), избыток кожи на затылке.
10. Грудная клетка/туловище: деформации грудины, межсосковое расстояние, состояние позвоночника.
11. Кисти и стопы: морфология пальцев, ладонные складки, дисплазия ногтевых пластин, клинодактилия, синдактилия, полидактилия.
12. Кожа: пигментные аномалии (пятна «кофе с молоком», очаги гипопигментации), сосудистые мальформации.
13. Гениталии: гипоспадия, крипторхизм, неоднозначное строение наружных гениталий.
14. Неврологический статус: мышечный тонус, рефлексы, спонтанная двигательная активность, поведенческие реакции, коммуникативные навыки.

При обнаружении необычного признака клиницисту рекомендуется использовать стандартизированную терминологию международного ресурса Elements of Morphology (elementsofmorphology.nih.gov). Принципиально важно осматривать также родителей ребёнка на предмет тех же малых аномалий развития — семейные признаки нередко представляют собой доброкачественный наследуемый вариант нормы, а не патологию, требующую диагностического поиска.

Проект Elements of Morphology и антропометрическая оценка

Международный проект Elements of Morphology (действует с 2005 г., объединяет группу из 34 клиницистов-дисморфологов) выработал консенсусные определения почти для 400 фенотипических вариаций в шести анатомических областях тела; данная терминология обязательна к применению для публикаций в журнале American Journal of Medical Genetics. Из 394 стандартизированных терминов около 60% оцениваются субъективно (визуально) и 40% — объективно (в том числе 44 термина определяются как количественное отклонение более чем на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы).

Наиболее диагностически значимы разграничения терминов периорбитальной области — их корректная клиническая оценка часто определяет дальнейшее направление дифференциального диагноза:

Термин	Определение	Ключевое измерение	Типичные ассоциации
Гипертелоризм (глазной)	Увеличение расстояния между орбитами; увеличены внутреннее, наружное канториальное И межзрачковое расстояния	Межзрачковое расстояние >2 SD выше среднего	Фронтоназальная дисплазия, синдром Грейга, цилиопатии
Телекант	Увеличение расстояния между внутренними углами глаз при нормальном межзрачковом расстоянии	Внутреннее канториальное расстояние ↑, межзрачковое в норме	Синдром Ваарденбурга, блефарофимоз
Гипотелоризм	Уменьшение расстояния между орбитами	Межзрачковое расстояние <2 SD ниже среднего	Спектр голопрозэнцефалии
Эпикант	Вертикальная кожная складка над внутренним углом глаза	Оценивается субъективно; может имитировать телекант	Синдром Дауна, фетальный алкогольный синдром, синдром Нунан; нормальный вариант в ряде популяций
Длина глазной щели	Горизонтальное расстояние между углами глаза	Патология при значениях ≤10-й или ≥90-й перцентили	Короткая — фетальный алкогольный синдром, трисомия 18; длинная — синдром Кабуки
Наклон глазных щелей	Восходящий или нисходящий	Сравнение высоты внутреннего и наружного углов глаза	Восходящий — синдром Дауна; нисходящий — синдром Нунан, синдром Тричера Коллинза
Фильтр	Вертикальный желобок между основанием носа и красной каймой верхней губы	Длина и морфология оцениваются по шкале губа/фильтр	Гладкий/удлинённый — фетальный алкогольный синдром; глубокий — синдром Нунан
Блефарофимоз	Сужение глазных щелей одновременно в горизонтальном и вертикальном направлениях	Снижены и длина, И высота глазной щели	Синдром блефарофимоз–птоз–обратный эпикант

Анатомические ориентиры периорбитальной области, используемые при этих измерениях, стандартизированы на следующей схеме проекта Elements of Morphology:

УвеличитьПериорбитальная анатомия и стандартизированная терминология: канториальные расстояния, межзрачковое расстояние, длина и наклон глазной щели. Источник: Hall BD, Graham JM, Cassidy SB, Opitz JM. Elements of Morphology: Standard Terminology for the Periorbital Region. American Journal of Medical Genetics Part A. 2009;149A(1):29-39.

Этнические и популяционные аспекты

Дисморфические признаки необходимо интерпретировать с обязательным учётом этнической принадлежности ребёнка. Ряд признаков (эпикантные складки, уплощённая спинка носа, постаксиальная полидактилия) существенно чаще встречается в отдельных популяциях и может представлять собой вариант нормы, а не патологический признак. Современные технологии автоматизированного распознавания лица (Face2Gene/DeepGestalt) продемонстрировали сопоставимую диагностическую точность в различных этнических популяциях, что подтверждает возможность и необходимость диагностики генетических синдромов у детей любой этнической группы при обязательном использовании популяционно-специфичных антропометрических норм.

Два подхода к диагностическому мышлению

В клинической дисморфологии применяются два взаимно дополняющих подхода: гештальт-распознавание (мгновенное узнавание характерного паттерна на основе накопленного клинического опыта) и пошаговый аналитический подход (систематическое выделение и сопоставление ключевых признаков с обращением к специализированным базам данных — OMIM, POSSUM, London Dysmorphology Database, а также к алгоритмам компьютерного анализа изображения лица Face2Gene).

Пренатальный скрининг наследственных синдромов

Комбинированный скрининг первого триместра

Проводится в 10–13⁺⁶ недель гестации и включает измерение толщины воротникового пространства плода (nuchal translucency, NT; норма <3,0 мм), определение уровня PAPP-A (снижается при всех основных трисомиях) и свободного β-ХГЧ (повышен при трисомии 21, снижен при трисомиях 18 и 13), а также расчёт индивидуального риска с обязательным учётом возраста матери. По данным крупного Кокрейновского метаанализа (69 исследований, более 1,17 млн беременностей), комбинация NT + PAPP-A + β-ХГЧ + возраст матери обеспечивает выявляемость (detection rate, DR) трисомии 21 около 87% при уровне ложноположительных результатов (FPR) 5%. В крупном исследовании Santorum et al. DR составила 92,1% для трисомии 21, 96,4% для трисомии 18 и 92,9% для трисомии 13 при FPR 4,6%. Дополнительная оценка носовой кости плода, кровотока в венозном протоке и трикуспидальной регургитации повышает DR до 95–97%. Обнаружение суммарного индивидуального риска выше порога 1:250 служит показанием предложить пациентке неинвазивный пренатальный тест (НИПТ) либо непосредственно инвазивную диагностику.

Скрининг второго триместра

Проводится в 15–22 недели гестации. Тройной тест (АФП + ХГЧ + свободный эстриол uE3) обеспечивает DR трисомии 21 около 60–69% при FPR 5%. Четверной тест (к тройному тесту добавляется ингибин А) даёт более высокую DR ≈ 80–81% при FPR 5%. Характерный лабораторный паттерн маркёров при трисомии 21: повышение ХГЧ (~2 MoM), повышение ингибина А (~2 MoM), снижение АФП (~0,5 MoM), снижение uE3. Важное практическое преимущество четверного теста перед cfDNA-скринингом — измерение АФП дополнительно позволяет скринировать открытые дефекты нервной трубки плода, которые бесклеточная ДНК не выявляет в принципе.

Комбинированные стратегии двух триместров

Стратегия	Компоненты	DR трисомии 21	FPR	Практическая особенность
Интегрированный	NT + PAPP-A (I триместр) → четверной тест (II триместр); единый совокупный результат	94–96%	5%	Наивысшая DR среди чисто сывороточных стратегий; выдача результата откладывается до II триместра
Сывороточный интегрированный	PAPP-A (I триместр) → четверной тест (II триместр), без измерения NT	87–88%	5%	Не требует специализированного УЗИ-скрининга NT
Пошаговый последовательный	Комбинированный тест (I) → раскрытие промежуточного результата → четверной тест (II) → итоговый пересчёт риска	91–95%	4–5%	Ранний промежуточный результат позволяет своевременно предложить биопсию ворсин хориона при высоком риске
Контингентный последовательный	Комбинированный тест (I) → высокий риск: сразу диагностика; промежуточный риск: скрининг II триместра; низкий риск: дальнейшее дообследование не требуется	92–94%	5%	Дополнительный тест II триместра фактически требуется лишь ~23% пациенток

Внеклеточная ДНК плода (cfDNA / НИПТ)

Метод основан на анализе плацентарно-производной бесклеточной ДНК в венозной крови матери, выполняется начиная с 10 недель гестации при условии достаточной фетальной фракции ДНК (≥3–4%). По данным метаанализа Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG, Rose et al., 2022) для общей акушерской популяции:

Состояние	Чувствительность	Специфичность	Положительная прогностическая ценность (ППЦ)
Трисомия 21	98,8%	99,96%	91,8%
Трисомия 18	98,8%	99,93%	65,8%
Трисомия 13	100%	99,96%	37,2%

Для анеуплоидий половых хромосом диагностические характеристики теста существенно ниже и более вариабельны (DR ~90–93%, ППЦ ~48–54%; для моносомии X ППЦ составляет лишь около 19% вследствие феномена ограниченного плацентарного мозаицизма). Частота «неудачного» результата (no-call) составляет 1,6–3,4% и сама по себе сопряжена с повышенным риском анеуплоидии плода, требуя повторного забора крови или альтернативного метода скрининга. Ключевой методологический принцип: cfDNA-тест является исключительно скрининговым, а не диагностическим методом; любой положительный результат обязательно требует подтверждения инвазивным методом диагностики (кариотипирование, хромосомный микроматричный анализ). cfDNA-скрининг не выявляет дефекты нервной трубки плода, поэтому определение МСАФП и/или анатомическое ультразвуковое исследование в 18–22 недели должны предлагаться во всех случаях независимо от результата НИПТ.

Ультразвуковые «мягкие маркёры» второго триместра

Метаанализ Agathokleous et al. (48 исследований) выявил наличие как минимум одного «мягкого» ультразвукового маркёра у 69,1% плодов с трисомией 21 против лишь 11,9% эуплоидных плодов. Ключевые маркёры и их положительное отношение правдоподобия (LR+) для трисомии 21:

Мягкий маркёр	LR+ для трисомии 21	Клиническое значение
Утолщение шейной складки (≥6 мм)	11–18,6	Наивысший LR среди всех маркёров; специфичность >99%
Отсутствие/гипоплазия носовой кости	6,6–23,3	Сильный маркёр; значения существенно варьируют этнически
Гиперэхогенный кишечник	5,5–6,7	Также ассоциирован с муковисцидозом, ЦМВ-инфекцией
Короткая плечевая кость	2,5–5,8	Более специфичен, чем укорочение бедренной кости
Короткая бедренная кость	1,2–2,2	Низкий LR, изолированная находка малоинформативна
Гиперэхогенный внутрисердечный фокус	1,4–1,8	Низкий LR при изолированном выявлении
Пиелоэктазия (≥4 мм)	1,5–1,6	Низкий LR при изолированном выявлении
Киста сосудистого сплетения	не значим для трисомии 21	Ассоциирована преимущественно с трисомией 18 (30–50%)

Согласно консенсусу SMFM (Consult #57, 2021), после отрицательного результата cfDNA-скрининга остаточный риск трисомии 21 снижается приблизительно в 300 раз, поэтому назначение диагностического инвазивного тестирования исключительно на основании изолированного мягкого маркёра не рекомендуется (уровень доказательности GRADE 1B). Внешний вид основных мягких маркёров второго триместра иллюстрирует следующий рисунок:

УвеличитьУльтразвуковые «мягкие маркёры» второго триместра при скрининге трисомии 21: эхогенный фокус в желудочке сердца, вентрикуломегалия, утолщение шейной складки, гиперэхогенный кишечник, пиелоэктазия, короткая бедренная/плечевая кость, аберрантная правая подключичная артерия, отсутствие носовой кости. Источник: Kagan KO, Hoopmann M, Sonek J. Second Trimester Soft Markers: Still Worth to Be Mentioned? Archives of Gynecology and Obstetrics. 2025;311(5):1233-1240.

Инвазивная пренатальная диагностика

Метод	Срок выполнения	Процедурный риск потери беременности
Биопсия ворсин хориона (CVS)	10–13 недель, трансабдоминально (предпочтительно) или трансцервикально	0,20% (95% ДИ −0,13…0,52) — по обновлённому метаанализу 2019 г. не отличается от фонового риска
Амниоцентез	С ≥15 недель (ранний амниоцентез в 10–13 недель не рекомендуется — риск потери 2,5% против 0,7%)	0,30% (95% ДИ 0,11…0,49)

Лабораторный анализ полученного материала включает кариотипирование, флюоресцентную гибридизацию in situ (FISH — быстрый результат за 24–48 часов по хромосомам 13, 18, 21, X, Y) и хромосомный микроматричный анализ (CMA), дополнительно выявляющий 6% патогенных вариантов числа копий (CNV) при наличии структурных аномалий плода по УЗИ и 1,7% — даже при нормальной картине УЗИ, сверх информации, получаемой стандартным кариотипированием. Ограничение биопсии ворсин хориона — феномен ограниченного плацентарного мозаицизма, встречающийся приблизительно в 1–2% случаев и требующий подтверждающего амниоцентеза.

Позиции профессиональных сообществ

Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG, Practice Bulletin №226, 2020) рекомендует предлагать всем без исключения беременным пациенткам как скрининговое, так и диагностическое тестирование, независимо от возраста матери и исходного уровня риска. Общество медицины матери и плода (SMFM Consult №74, 2025) рекомендует, чтобы cfDNA-скрининг на трисомии 21/18/13 был рутинно доступен всем пациенткам (уровень GRADE 1B) как наиболее чувствительный и специфичный метод скрининга в любой популяции риска (GRADE 1B); скрининг анеуплоидий половых хромосом проводится по принципу «opt-in» (добровольное включение) после обязательного предтестового консультирования; рутинный скрининг микроделеционных синдромов не рекомендуется вне специфических клинических показаний. Анатомическое ультразвуковое исследование в 18–22 недели рекомендуется всем беременным независимо от выбранного метода хромосомного скрининга.

Неонатальный скрининг

Принципы и объём программы

Неонатальный скрининг — крупнейшая в мире программа генетического скрининга населения: в одних только США ежегодно обследуется около 4 млн новорождённых, а поддающееся эффективному лечению состояние выявляется примерно у 1 из 300 обследованных детей. Программа зародилась в 1960-х годах с внедрения скрининга на фенилкетонурию. Скрининг эффективен и этически оправдан только при одновременном выполнении трёх условий: заболевание имеет тяжёлые необратимые последствия без лечения + существует эффективный метод лечения + заболевание выявляемо в бессимптомной фазе доступным скрининговым методом.

В России действующий порядок неонатального скрининга (приказ Минздрава России №274н от 21.04.2022) устанавливает более ранний забор образца, чем принятые ранее «4–5-е сутки»: у доношенных детей кровь берут из пятки в возрасте 24–48 часов жизни, у недоношенных — на 7-е сутки жизни (144–168 часов), обязательно через 3 часа после кормления, на два бланка фильтровальной бумаги. Основной метод — исследование сухого пятна крови на фильтровальной бумаге (тест Гатри в его исторической форме, в современной практике — тандемная масс-спектрометрия).

Программа неонатального скрининга в Российской Федерации (расширена с 2023 г.)

Классические 5 нозологий (скрининг с 1973–1985 гг.):

Заболевание	Скрининговый маркёр	Пороговое значение	Стартовая терапия
Phenylketonuria (фенилкетонурия)	Фенилаланин крови	>120 мкмоль/л	Диета с ограничением фенилаланина + сапроптерин при чувствительных формах
Врождённый гипотиреоз	ТТГ	>20 мМЕ/л	Левотироксин с первых дней жизни
Галактоземия	Галактоза, галактоза-1-фосфат	Зависит от применяемого метода	Безлактозная/безгалактозная диета
Муковисцидоз	Иммунореактивный трипсин	>70–99 нг/мл	CFTR-модуляторы (при соответствующих мутациях), муколитическая терапия
Адреногенитальный синдром (врождённая дисфункция коры надпочечников)	17-гидроксипрогестерон	>30 нмоль/л (с коррекцией на срок гестации)	Гидрокортизон + флудрокортизон

Расширенный неонатальный скрининг (действует с 2023 г., 36 нозологий) дополнительно включает:

• спинальную мышечную атрофию (СМА) — прямое исследование гена SMN1;
• первичные иммунодефициты, включая тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИН) — количественная оценка TREC/KREC;
• болезнь Помпе (дефицит кислой альфа-глюкозидазы);
• болезнь Гоше, болезнь Фабри, мукополисахаридозы I и II типов, болезнь Краббе;
• другие наследственные болезни обмена — органические ацидемии, нарушения бета-окисления жирных кислот.

Для сравнения: в США унифицированная рекомендованная панель (RUSP) выросла с 29 основных состояний в 2005 г. до 35 в 2018 г.; последние добавления включают инфантильную форму болезни Краббе (2024 г.), а также мышечную дистрофию Дюшенна и раннюю метахроматическую лейкодистрофию, доведя суммарное число нозологий до 40 к концу 2025 г. Пять укрупнённых категорий состояний RUSP: гемоглобинопатии (в первую очередь серповидноклеточная болезнь), органические ацидурии, аминоацидопатии (включая ФКУ, болезнь «кленового сиропа» мочи, гомоцистинурию), дефекты бета-окисления жирных кислот и группа прочих состояний (муковисцидоз, врождённый гипотиреоз, врождённая гиперплазия надпочечников, галактоземия, ТКИН, тугоухость, критические врождённые пороки сердца, СМА, болезнь Помпе, МПС I типа, Х-сцепленная адренолейкодистрофия).

Методы и ограничения неонатального скрининга

Основа скрининга — анализ сухого пятна крови (забирается из пятки в 24–48 часов жизни), исследуемого методами тандемной масс-спектрометрии, ферментного и иммунологического анализа, а при необходимости — прямого ДНК-тестирования; дополнительно применяются пульсоксиметрия (скрининг критических врождённых пороков сердца) и регистрация отоакустической эмиссии/слуховых вызванных потенциалов ствола мозга (скрининг тугоухости). Принципиально важно понимать ограничения метода: нормальный результат неонатального скрининга не исключает метаболического заболевания полностью — ложноотрицательные результаты более вероятны у глубоко недоношенных детей, при заборе крови ранее 24 часов жизни или после проведённой ранее гемотрансфузии/диализа; ряд заболеваний (митохондриальные болезни, врождённые нарушения гликозилирования) на стандартном неонатальном скрининге в принципе не выявляются.

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

1. Получение положительного результата скрининга → незамедлительное уведомление семьи медицинским работником.
2. Повторный забор крови для лабораторного подтверждения результата.
3. Направление ребёнка в специализированный центр медицинской генетики.
4. Проведение подтверждающего молекулярно-генетического (или биохимического) исследования.
5. Начало этиотропной или патогенетической терапии максимально рано — до появления клинической симптоматики.
6. Медико-генетическое консультирование семьи, включая оценку риска повторения у последующих детей.

Носительский (carrier) скрининг

Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует универсальный скрининг, проводимый независимо от этнической принадлежности пациентки, на муковисцидоз, спинальную мышечную атрофию и гемоглобинопатии (посредством стандартного общего анализа крови), а также целенаправленный скрининг премутации гена FMR1 (синдром ломкой X-хромосомы) при соответствующем семейном анамнезе или первичной овариальной недостаточности у пациентки. Расширенный носительский скрининг (ECS, expanded carrier screening) допустим как опция; предложен формальный порог включения дополнительных состояний в скрининговую панель — частота носительства в популяции ≥1/100.

Многоуровневый подход ACMG (2021):

Уровень	Содержание панели	Порог частоты носительства	Рекомендация
Tier 1	Муковисцидоз, СМА + скрининг по этническому риску	—	Не рекомендуется как рутинный (неравноценен по этническим группам)
Tier 2	Tier 1 + аутосомно-рецессивные состояния с частотой ≥1/100	≥1/100	Не рекомендуется как рутинный
Tier 3	Tier 2 + аутосомно-рецессивные состояния ≥1/200 + Х-сцепленные состояния	≥1/200	Рекомендуется всем беременным и планирующим беременность
Tier 4	Tier 3 + состояния с частотой <1/200	<1/200	Только при кровнородственном браке или специфическом семейном анамнезе

Панель уровня Tier 3 включает 113 генов (97 аутосомно-рецессивных заболеваний + 16 Х-сцепленных, включая гены DMD и FMR1) и специально разработана как равноценная (пан-этническая) панель для скрининга всех расовых и этнических групп без дискриминации по происхождению. Ключевой методологический принцип: носительский скрининг родителей не заменяет неонатальный скрининг ребёнка, и наоборот — это взаимно дополняющие, а не взаимозаменяющие стратегии.

Методы генетической диагностики синдромов

Сравнение диагностических модальностей

Метод	Разрешающая способность	Что выявляет	Что пропускает	Диагностический выход при ЗПР/УО/МВПР
Кариотипирование	5–10 Мб	Анеуплоидии, крупные хромосомные перестройки, сбалансированные транслокации, триплоидию, мозаицизм	Субмикроскопические CNV, точечные мутации	~3–5%
FISH	Локус-специфично	Целевые анеуплоидии, конкретные заранее известные микроделеции, мозаицизм	Любые нецелевые аномалии за пределами зонда	Целевой метод, не полногеномный
Хромосомный микроматричный анализ (CMA)	30–100 кб	CNV любой локализации, анеуплоидии, участки гомозиготности, однородительскую дисомию (при SNP-массивах)	Сбалансированные транслокации, инверсии, точечные мутации, экспансии тринуклеотидных повторов	15–20%
Целевые генные панели	Нуклеотидное	Однонуклеотидные варианты (SNV), малые инделы в генах целевой панели	Варианты вне панели, некодирующие варианты, экспансии повторов	10–51% в зависимости от фенотипа
Секвенирование экзома (ES)	Нуклеотидное (кодирующие экзоны)	SNV, инделы приблизительно в 22 000 генов; частично выявляет CNV	Глубоко-интронные/регуляторные варианты, экспансии повторов, нарушения метилирования, сбалансированные перестройки	28–43% при ЗПР/УО
Секвенирование генома (GS)	Нуклеотидное + структурные варианты	SNV, инделы, CNV, структурные и некодирующие варианты, вариант мтДНК	Часть сложных повторов, нарушения метилирования	Приблизительно на 10–20% выше, чем ES

Важно постоянно учитывать принципиальные ограничения методов: секвенирование экзома/генома не выявляет экспансии тринуклеотидных повторов (синдром ломкой X-хромосомы, болезнь Гентингтона), нарушения метилирования (синдромы Прадера–Вилли/Ангельмана) и сбалансированные хромосомные перестройки; хромосомный микроматричный анализ, в свою очередь, не выявляет сбалансированные транслокации, инверсии, точечные мутации и экспансии повторов.

Многоуровневый диагностический алгоритм

ACMG (2021) рекомендует секвенирование экзома/генома как тест первого или второго уровня у детей с врождёнными аномалиями либо задержкой психомоторного развития/умственной отсталостью (диагностический выход 38% против 21% при стандартном поэтапном тестировании; относительный риск обнаружения диагноза 1,76). AAP (2025) продвигает секвенирование экзома/генома как тест первой линии уже при большинстве случаев задержки развития/умственной отсталости неясной причины. При наличии специфического фенотипа, чётко указывающего на конкретное моногенное заболевание, обследование начинают с таргетного гена или узкой генной панели; при неспецифическом полиморфном фенотипе применяют «агностический» многоуровневый подход: Tier 1 — секвенирование генома (предпочтительно) либо секвенирование экзома в сочетании с CMA; Tier 2 — целенаправленный скрининг на курабельные метаболические заболевания и синдром ломкой X-хромосомы; Tier 3 — тестирование импринтинговых, тринуклеотидных, митохондриальных нарушений и повторный анализ (реанализ) ранее полученных данных ES/GS. Трио-тестирование (одновременное исследование пробанда и обоих биологических родителей) повышает суммарный диагностический выход приблизительно на 16 процентных пунктов по сравнению с изолированным тестированием ребёнка.

Многоуровневый «агностический» алгоритм диагностической генетической оценки представлен в клиническом отчёте AAP (2025):

УвеличитьМногоуровневый «агностический» алгоритм диагностической генетической оценки ребёнка с задержкой развития/умственной отсталостью. Источник: Rodan LH, Stoler J, Chen E, Geleske T, Council on Genetics. Genetic Evaluation of the Child With Intellectual Disability or Global Developmental Delay: Clinical Report. Pediatrics. 2025;156(1):e2025072219.

Выбор конкретного метода определяется прежде всего клинической картиной: кариотипирование — при явно подозреваемой типовой анеуплоидии, неоднозначном строении наружных гениталий, семейном анамнезе сбалансированных хромосомных перестроек; FISH — для быстрого подтверждения конкретной анеуплоидии или мозаицизма; CMA — тест первой линии при необъяснённой задержке психомоторного развития/умственной отсталости, расстройствах аутистического спектра, множественных врождённых пороках развития и при структурной аномалии плода по данным УЗИ; целевые генные панели — при чётко очерченном, но генетически гетерогенном клиническом фенотипе (наследственная тугоухость, ретинальные дистрофии, кардиомиопатии, RASопатии, эпилепсия неясного генеза).

Клинический осмотр: основные стигмы дизэмбриогенеза по областям тела

Голова и лицо

• Форма черепа: брахицефалия (характерна для синдрома Дауна), долихоцефалия, микроцефалия, плагиоцефалия.
• Лоб: высокий, выступающий (при синдроме Сотоса), нависший (при синдроме Смита–Лемли–Опитца).
• Глаза: эпикантус, гипертелоризм, гипотелоризм, монголоидный/антимонголоидный (восходящий/нисходящий) разрез глазных щелей; пятна Брашфилда на радужке (синдром Дауна).
• Нос: гипоплазия носовой кости, широкая или уплощённая спинка носа.
• Фильтр: удлинённый/сглаженный (фетальный алкогольный синдром, синдром Ди Джорджи), укороченный.
• Ушные раковины: низко посаженные (ниже условной линии, проведённой через угол глаза), отогнутые кзади, диспластичные или уменьшенные в размере.
• Нёбо: высокое дугообразное («готическое»), расщелина твёрдого/мягкого нёба.
• Нижняя челюсть: микрогнатия, ретрогнатия, прогнатия.

Шея

• Крыловидные складки (pterygium colli) → характерны для Turner Syndrome.
• Избыток кожи на затылке → характерен для Down Syndrome.
• Короткая шея с ограничением объёма движений → синдром Клиппеля–Фейля.

Грудная клетка

• Щитовидная (широкая, с широко расставленными сосками) грудная клетка → Turner Syndrome.
• Деформации грудины по типу pectus excavatum или pectus carinatum.
• Добавочные соски (полителия).

Конечности

• Единственная поперечная ладонная складка → Down Syndrome (выявляется приблизительно в 45% случаев).
• Клинодактилия V пальца кисти → синдром Дауна, синдром Клайнфельтера.
• «Сандалевидный» промежуток (широкий первый межпальцевый промежуток стопы) → синдром Дауна.
• Арахнодактилия → синдром Марфана.
• Брахидактилия (укорочение IV пястных костей) → Turner Syndrome.
• Генерализованная гипермобильность суставов → синдром Дауна, синдром Элерса–Данло.
• Вальгусная деформация локтевых суставов (cubitus valgus) → Turner Syndrome.

Кожа и волосы

• Монгольские пятна (в сакральной области) — вариант нормы у детей азиатского и тёмнокожего происхождения, не патологический признак.
• Пятна «кофе с молоком» (более 5 пятен диаметром более 5 мм) → нейрофиброматоз 1 типа.
• Гипопигментированные пятна по типу «ясеневого листа» (ash-leaf spots) → туберозный склероз.
• Низкая задняя граница роста волос на шее → Turner Syndrome.
• Генерализованный гипертрихоз.

Основные хромосомные и микроделеционные синдромы

Аутосомные трисомии

Синдром Дауна (трисомия 21). Полная трисомия вследствие нерасхождения хромосом в мейозе — в 94–96% случаев, робертсоновская транслокация — в 2–4,5%, мозаицизм — в 1–2%. Популяционная частота приблизительно 1:700 живорождённых. Опорные признаки: брахицефалия, уплощённый затылок, запавшая спинка носа, восходящие глазные щели, эпикантус, малые ушные раковины, макроглоссия, единственная ладонная складка, клинодактилия V пальца, сандалевидная щель на стопе, генерализованная мышечная гипотония. Врождённый порок сердца выявляется у 40–50% пациентов, наиболее характерен атриовентрикулярный септальный дефект — обогащение примерно в 1000 раз по сравнению с общей популяцией. Сопутствующие состояния: дуоденальная атрезия, болезнь Гиршпрунга, врождённый гипотиреоз (~15%), повышенный риск лейкозов, ранняя болезнь Альцгеймера, атлантоаксиальная нестабильность шейного отдела позвоночника. Мультисистемные проявления синдрома наглядно обобщает следующая иллюстрация:

УвеличитьОсновные проявления синдрома Дауна (трисомии 21) по системам органов. Источник: Antonarakis SE, Skotko BG, Rafii MS, et al. Down Syndrome. Nature Reviews Disease Primers. 2020;6(1):9.

Синдром Эдвардса (трисомия 18). Частота 1:3000–8000; соотношение девочки:мальчики составляет 2–3:1; более 95% плодов гибнут внутриутробно. Опорные признаки: пренатальная и постнатальная задержка роста, долихоцефалия с выступающим затылком, микрогнатия, низко расположенные ушные раковины, характерное сжатие кистей в кулак с перекрытием пальцев, стопы-«качалки», выраженный гипертонус мышц. Врождённый порок сердца выявляется у 80–90% пациентов (дефект межжелудочковой перегородки, характерна поливальвулярная узловатая дисплазия). Медиана продолжительности жизни составляет около 1 недели, до 1-летнего возраста доживают 5–10% детей.

Синдром Патау (трисомия 13). Частота 1:10 000–16 000. Отличительная патогенетическая черта — преобладание срединных дефектов: голопрозэнцефалия, расщелина губы/нёба (у 77%), микро-/анофтальм, дефекты кожи скальпа, микроцефалия, характерная постаксиальная полидактилия, стопы-«качалки». Врождённый порок сердца выявляется у 57–80% пациентов (дефект межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток, дефект межжелудочковой перегородки, синдром гипоплазии левых отделов сердца). Медиана продолжительности жизни составляет около 26 дней, до 1-летнего возраста доживают менее 10% детей.

Анеуплоидии половых хромосом

Синдром Тёрнера (кариотип 45,X). Полная моносомия X-хромосомы выявляется в 40–50% случаев, остальные случаи представлены мозаичными формами и структурными аномалиями X-хромосомы; большинство клинических признаков связано с гаплонедостаточностью гена SHOX. Частота приблизительно 1:2000–2500 живых новорождённых девочек. Опорные признаки: низкорослость (у 95–100%), крыловидные складки шеи, лимфедема кистей и стоп в неонатальном периоде, широкая («щитовидная») грудная клетка, вальгусная деформация локтевых суставов (cubitus valgus). Врождённый порок сердца выявляется у 23–50% пациенток, преобладают левосторонние пороки: двустворчатый аортальный клапан, коарктация аорты, повышенный риск расслоения аорты в течение жизни. Сопутствующие состояния: дисгенезия гонад с первичным бесплодием, подковообразная почка, врождённый гипотиреоз, нейросенсорная тугоухость; интеллектуальное развитие в целом соответствует норме при характерных трудностях невербального обучения. Частота отдельных физических аномалий систематизирована в классическом обзоре Saenger в NEJM:

УвеличитьЧастота физических аномалий при синдроме Тёрнера. Источник: Saenger P. Turner's Syndrome. The New England Journal of Medicine. 1996;335(23):1749-54.

Синдром Клайнфельтера (кариотип 47,XXY). Частота приблизительно 1:500–660 мальчиков — наиболее частая анеуплоидия половых хромосом у мужчин, однако до 64–75% случаев остаются пожизненно недиагностированными вследствие мягкости клинической картины. Признаки обычно тонкие и неспецифичные: высокий рост, евнухоидные пропорции тела, малые плотные яички (наиболее постоянный и надёжный клинический признак), гинекомастия пубертатного периода. Характерного врождённого порока сердца не описано. Клинически значимы первичный гипогонадизм, азооспермия (самая частая генетическая причина мужского бесплодия), трудности школьного обучения, повышенный риск метаболического синдрома в течение жизни.

Микроделеционные синдромы

Синдром Ди Джорджи / делеция 22q11.2. Гемизиготная делеция участка хромосомы (протяжённостью 3 Мб приблизительно в 90% случаев, 1,5 Мб — в 10%), включающего ген TBX1; приблизительно 90% случаев возникают de novo. Частота около 1:4000 — самый частый микроделеционный синдром у человека. Используется мнемоника CATCH-22: Cardiac (конотрункальные пороки сердца), Abnormal facies (характерное лицо), Thymic hypoplasia (гипоплазия тимуса), Cleft palate (расщелина нёба), Hypocalcemia (гипокальциемия). Врождённый порок сердца выявляется у 49–83% пациентов — характерны тетрада Фалло, прерванная дуга аорты типа B (высокоспецифичный для синдрома признак), общий артериальный ствол. Т-клеточная лимфопения вследствие гипоплазии тимуса выявляется у 60–75% пациентов (что позволяет выявлять синдром уже на неонатальном скрининге по TREC/ТКИН), характерны гипокальциемия, аномалии нёба, повышенный риск шизофрении в течение жизни (6–30%). Мультисистемное вовлечение органов и систем обобщено на следующей иллюстрации:

УвеличитьПоражение органов и систем при синдроме делеции 22q11.2 (синдром ДиДжорджи). Источник: McDonald-McGinn DM, Sullivan KE, Marino B, et al. 22q11.2 Deletion Syndrome. Nature Reviews Disease Primers. 2015;1:15071.

Синдром Вильямса (делеция 7q11.23). Делеция протяжённостью 1,5–1,8 Мб, затрагивающая 25–27 генов; гаплонедостаточность гена ELN определяет сосудистые проявления синдрома, гена GTF2I — характерный когнитивно-поведенческий профиль. Частота около 1:7500. Характерное «эльфийское» лицо: широкий лоб, звёздчатый рисунок радужки, вздёрнутый кончик носа, удлинённый фильтр, полные губы, широкий рот. Сердечно-сосудистая патология выявляется более чем у 80% пациентов — практически патогномоничен надклапанный стеноз аорты, характерна распространённая эластиновая артериопатия, артериальная гипертензия. Клинически значимы умеренная умственная отсталость в сочетании с выраженной гиперсоциальностью поведения, гиперкальциемия, характерная слабость зрительно-пространственных функций.

Синдром Прадера–Вилли (регион 15q11–q13, отцовское происхождение делеции). Утрата экспрессии генов, экспрессируемых исключительно с отцовской хромосомы, вследствие нарушения геномного импринтинга: отцовская делеция региона (65–75% случаев), материнская однородительская дисомия (20–30%), дефект центра импринтинга (остальные случаи). Частота приблизительно 1:10 000–30 000. Характерна биполярная динамика клинической картины: в младенчестве — тяжёлая мышечная гипотония, слабый сосательный рефлекс, гипотрофия; в дальнейшем — неконтролируемая гиперфагия без чувства насыщения и прогрессирующее ожирение. Опорные признаки: миндалевидный разрез глаз, узкий битемпоральный диаметр черепа, тонкая верхняя губа, малые кисти и стопы; клинически значимы дефицит гормона роста, гипогонадизм, умеренная умственная отсталость.

Синдром Ангельмана (регион 15q11–q13, материнское происхождение делеции). «Зеркальный» по механизму импринтинговый синдром: утрата функции исключительно материнской копии гена UBE3A, экспрессируемого в нейронах головного мозга только с материнской хромосомы. Молекулярные механизмы: материнская делеция региона (~70% случаев), точечные мутации гена UBE3A, отцовская однородительская дисомия, дефекты центра импринтинга. Частота приблизительно 1:12 000–20 000. Ключевые клинические черты: тяжёлая умственная отсталость, практическое отсутствие экспрессивной речи, эпилепсия (~80%), характерная атаксичная «кукольная» походка, характерное «счастливое» поведение с частыми немотивированными приступами смеха, микроцефалия, прогнатия нижней челюсти.

Синдром «кошачьего крика» (терминальная делеция короткого плеча хромосомы 5, 5p). Терминальная делеция короткого плеча хромосомы 5 (приблизительно в 80–90% случаев), около 90% случаев возникают de novo. Частота 1:15 000–50 000. Патогномоничен характерный высокий монохроматичный «кошачий» крик новорождённого (обусловлен аномалией развития гортани). Опорные признаки: круглое лицо, микроцефалия, гипертелоризм, широкая спинка носа, нисходящие глазные щели, микрогнатия; клинически значимы тяжёлая психомоторная задержка и задержка речевого развития; крупные пороки внутренних органов для этого синдрома нехарактерны.

Сводная таблица основных хромосомных синдромов

Синдром	Кариотип/делеция	Популяционная частота	Опорные дисморфические признаки	Врождённый порок сердца
Дауна (T21)	47,+21	1:700	Восходящие глазные щели, эпикантус, плоская спинка носа, единственная ладонная складка, гипотония	40–50% (АВСД)
Эдвардса (T18)	47,+18	1:3000–8000	Сжатые кисти с перекрытием пальцев, стопы-«качалки», выступающий затылок, гипертонус	80–90% (ДМЖП, поливальвулярная дисплазия)
Патау (T13)	47,+13	1:10 000–16 000	Срединные дефекты: голопрозэнцефалия, расщелина, микрофтальм, полидактилия	57–80% (ДМПП, ОАП, СГЛС)
Тёрнера (45,X)	45,X / мозаики	1:2500 девочек	Низкий рост, крыловидная шея, лимфедема, cubitus valgus	23–50% (двустворчатый АК, коарктация)
Клайнфельтера (47,XXY)	47,XXY	1:500–660 мальчиков	Высокий рост, малые плотные яички, гинекомастия; часто тонкие признаки	Характерного нет
Ди Джорджи (делеция 22q11.2)	Микроделеция 3 Мб	1:4000	Капюшонообразные веки, тубулярный нос, малые уши	49–83% (конотрункальные пороки)
Вильямса (делеция 7q11.23)	Микроделеция 1,5–1,8 Мб	1:7500	«Эльфийское» лицо, звёздчатая радужка, полные губы	>80% (надклапанный стеноз аорты)
Прадера–Вилли (15q, отцовская)	Отцовская делеция/материнская UPD	1:10 000–30 000	Миндалевидные глаза, узкий лоб, тонкая верхняя губа, малые кисти/стопы	Характерного нет
Ангельмана (15q, материнская)	Материнская делеция/UBE3A	1:12 000–20 000	Микроцефалия, широкий рот, прогнатия; часто тонкие признаки	Характерного нет
«Кошачьего крика» (делеция 5p)	Терминальная делеция 5p	1:15 000–50 000	Круглое лицо, гипертелоризм, широкая спинка носа, микроцефалия	Нечасто

Опорные клинические «жемчужины» для распознавания синдромов

• Синдромы Прадера–Вилли и Ангельмана — классический пример геномного импринтинга: один и тот же хромосомный локус 15q11–q13, но противоположное родительское происхождение делеции приводит к совершенно разным, практически противоположным фенотипам.
• Конотрункальные пороки сердца (тетрада Фалло, общий артериальный ствол, прерванная дуга аорты типа B) у любого пациента должны инициировать целенаправленный поиск делеции 22q11.2.
• Надклапанный стеноз аорты почти патогномоничен для синдрома Вильямса и сам по себе служит показанием к генетическому тестированию.
• Атриовентрикулярный септальный дефект обогащён приблизительно в 1000 раз при синдроме Дауна по сравнению с общей популяцией.
• Срединные дефекты (голопрозэнцефалия, расщелина губы/нёба) — отличительная черта трисомии 13, позволяющая разграничить её клинически с трисомией 18.
• Левосторонние пороки сердца (двустворчатый аортальный клапан, коарктация аорты) характерны для синдрома Тёрнера.
• Синдром Клайнфельтера — наиболее гиподиагностируемое хромосомное заболевание: до 75% случаев так никогда и не выявляются в течение жизни пациента.
• Наличие ≥3 малых аномалий развития повышает вероятность скрытого сопутствующего большого порока развития приблизительно до 20% и само по себе служит достаточным показанием к углублённой генетической оценке ребёнка.

Медико-генетическое консультирование

Показания к направлению на консультацию

• Рождение ребёнка с врождёнными пороками развития или множественными дисморфическими признаками.
• Наследственные заболевания в семейном анамнезе.
• Кровнородственный брак родителей.
• Привычное невынашивание беременности (≥2 самопроизвольных выкидышей в анамнезе) или мертворождение.
• Возраст матери на момент родов ≥35 лет.
• Задержка психомоторного развития ребёнка неустановленной причины.
• Первичная аменорея или иное нарушение полового развития у ребёнка.

Этапы медико-генетического консультирования

1. Сбор подробного семейного анамнеза с построением генеалогического дерева, охватывающего не менее 3 поколений.
2. Клинический осмотр ребёнка с целенаправленным поиском стигм дизэмбриогенеза и системной оценкой фенотипа.
3. Генетическое тестирование — кариотипирование, FISH, хромосомный микроматричный анализ, молекулярно-генетический анализ в зависимости от клинических показаний.
4. Определение конкретного типа наследования выявленного заболевания и расчёт индивидуального риска повторения у следующих детей в семье.
5. Предоставление полной информации семье в доступной форме и организация психологической поддержки.
6. Пренатальная диагностика при последующих беременностях у данной семьи при наличии показаний.

Риски повторения хромосомных аномалий в семье

Ситуация	Риск повторения
Полная трисомия 21 (мейотического происхождения)	Приблизительно 1% сверх базового возрастного риска матери
Транслокационный синдром Дауна (один из родителей — сбалансированный носитель транслокации)	10–15% при носительстве у матери / 2–5% при носительстве у отца
Синдром Тёрнера (кариотип 45,X)	Низкий (<1%)
Синдром Клайнфельтера	Низкий (<1%)
Аутосомно-доминантное заболевание	50%
Аутосомно-рецессивное заболевание (оба родителя — носители)	25%

Позиция клинических рекомендаций РФ и ВОЗ

Российская программа неонатального и пренатального скрининга регламентирована приказом Министерства здравоохранения РФ №274н от 21.04.2022 «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врождёнными и (или) наследственными заболеваниями» (расширенный неонатальный скрининг на 36 нозологий с 2023 г., с точными сроками забора крови — 24–48 часов жизни у доношенных, 7-е сутки у недоношенных, приведёнными выше) и клиническими рекомендациями по пренатальной диагностике хромосомных аномалий, синхронизированными по методологии комбинированного скрининга первого триместра с международными протоколами FMF (Fetal Medicine Foundation) и ACOG. Российская модель пренатального скрининга исторически построена по принципу единой аккредитованной системы расчёта риска (аналог FMF-алгоритма), с обязательным направлением пациенток группы высокого риска на инвазивную диагностику в медико-генетические консультации субъектов РФ. Программа расширенного неонатального скрининга 2023 г. по своему объёму (36 нозологий, включая СМА и ТКИН) в целом сопоставима с современными международными панелями (RUSP в США — 35–40 нозологий), опережая по ряду позиций панели многих европейских стран. ВОЗ рассматривает неонатальный скрининг и дисморфологическую оценку новорождённого как компонент базового пакета неонатальной помощи (Essential Newborn Care), а пренатальный скрининг хромосомных аномалий — как часть антенатального ведения беременности высокого качества (WHO Antenatal Care Guidelines), подчёркивая при этом необходимость обязательного информированного согласия и доступности медико-генетического консультирования вне зависимости от исхода скрининга.