Ферментная терапия у онкологических больных

Определение

Заместительная ферментная терапия (ЗФТ, pancreatic enzyme replacement therapy, PERT) — стандартное лечение экзокринной панкреатической недостаточности (ЭПН) у онкологических больных, назначаемое при любом подтверждённом или клинически обоснованном подозрении на ЭПН. Нелеченая ЭПН вызывает мальабсорбцию жиров, дефицит микронутриентов и жирорастворимых витаминов, потерю веса, нарушение питания, снижение переносимости противоопухолевой терапии и связана с повышенной летальностью (Whitcomb et al., 2023, doi:10.1053/j.gastro.2023.07.007). ЭПН наиболее распространена и клинически значима при аденокарциноме поджелудочной железы, но также часто встречается после резекции поджелудочной железы и после хирургии органов верхних отделов ЖКТ без вовлечения поджелудочной железы (особенно после тотальной гастрэктомии).

[!warning] Ограничение дозы безопасности: не превышать 10 000 ЕД липазы/кг/сут — при превышении растёт риск фиброзирующей колонопатии (описано преимущественно в контексте муковисцидоза; вне этого контекста порог достигается редко) (данные производителя Creon, FDA label 2024).

Ключевые принципы

Показания и группы риска

• Аденокарцинома поджелудочной железы (сама опухоль): ЭПН вызывается обструкцией главного протока с атрофией вышележащей паренхимы, усугубляется химиотерапией, лучевой терапией и операцией. Частота ЭПН — 50–92 % при нерезектабельном заболевании и 40–50 % при резектабельном заболевании до лечения (возрастает до ~75 % после лечения). Метаанализ показал объединённую распространённость 72 % при распространённом раке поджелудочной железы, значимо выше при опухолях головки железы (Iglesia et al., 2020, PMID 32631175).
• После операции по поводу рака поджелудочной железы: любая резекция предрасполагает к ЭПН; у многих пациентов ЭПН уже присутствует до операции. После тотальной панкреатэктомии требуются наиболее высокие стартовые дозы.
• Рак ампулы большого дуоденального сосочка и внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль главного протока: вызывают ЭПН за счёт обструкции протока поджелудочной железы.
• Хирургия верхних отделов ЖКТ без вовлечения поджелудочной железы: метаанализ 1620 пациентов показал ЭПН у 36 % в целом после операций на верхних отделах ЖКТ, до 50,4 % после эзофагогастральной резекции и до 66,2 % после тотальной гастрэктомии; 78,6 % пациентов отвечают на ЗФТ.

Дозирование по приёму пищи (ЕД липазы)

Международные и РФ рекомендации расходятся по стартовой дозе — онкологические источники (NCCN, ESMO, AGA) склоняются к более высоким дозам, чем действующая практика RUSSCO:

Источник	На основной приём пищи	На промежуточный приём/перекус
RUSSCO (2025)	25 000–40 000 ЕД	10 000–25 000 ЕД
AGA Clinical Practice Update (2023)	≥40 000–50 000 ЕД	Половина дозы основного приёма (~20 000–25 000 ЕД)
NCCN Pancreatic Adenocarcinoma (v4.2026)	≥48 000 ЕД, предпочтительно 72 000 ЕД	Не указано отдельно
ESMO (экспертное мнение, 2022)	40 000–50 000 ЕД	25 000 ЕД (выше — после тотальной панкреатэктомии)
ISGPS (после резекции поджелудочной железы)	40 000–50 000 ЕД	10 000–25 000 ЕД

[!warning] RUSSCO (2025) рекомендует стартовую дозу 25 000–40 000 ЕД на основной приём пищи — заметно ниже, чем текущие международные онкологические источники (NCCN v4.2026, AGA 2023, ESMO 2022), которые сходятся на ≥40 000–50 000 ЕД и выше. Оба уровня рекомендаций приводятся с атрибуцией; выбор конкретной стартовой дозы — решение лечащего врача с учётом локальной клинической практики. При недостаточной эффективности начальной дозы RUSSCO рекомендует её удвоение, а при сохранении симптомов на максимальных дозах — присоединение терапии, подавляющей желудочную секрецию (ингибиторы протонной помпы).

Принцип приёма: ферменты принимаются во время еды, равномерно распределяясь по приёму пищи («лечим приём пищи, а не поджелудочную железу») — нормальная поджелудочная железа секретирует ~900 000 ЕД на приём пищи, и лишь ~90 000 ЕД (10 % от нормы) предотвращают стеаторею, поэтому ЗФТ никогда полностью не устраняет мальабсорбцию. Дозу титруют вверх при большем объёме/жирности пищи и вниз при меньшем.

Формы выпуска

Современные препараты панкреатина выпускаются в виде кишечнорастворимых минимикросфер (<2 мм), высвобождающих ферменты при pH двенадцатиперстной кишки ≥5,5. Существуют и некишечнорастворимые (таблетированные) формы — их обязательно сочетают с ингибитором протонной помпы или блокатором H2-рецепторов для предотвращения инактивации липазы кислотой желудочного сока; ИПП также повышают эффективность кишечнорастворимых форм при недостаточном ответе. Препараты эквипотентны при равной дозе липазы — выбор между ними определяется доступностью и стоимостью, а не ожидаемой разницей в эффекте.

Мониторинг эффективности

Ответ на терапию оценивается прежде всего клинически: разрешение стеатореи, снижение частоты стула, уменьшение вздутия/метеоризма/спазмов, стабилизация или прибавка массы тела. Объективный мониторинг включает нутритивный статус (альбумин, преальбумин, ретинол-связывающий белок, магний), жирорастворимые витамины A, D, E, K, витамин B12 и микронутриенты (селен, цинк, железо, фолаты, тиамин), а также мышечную массу/силу хвата. Рекомендован как минимум ежегодный нутритивный контроль с оценкой приверженности и техники приёма препарата. При сохранении симптомов: сначала проверка приверженности/техники приёма → увеличение дозы (обычно в 2–3 раза от стартовой) → присоединение ИПП → исключение синдрома избыточного бактериального роста или альтернативного диагноза.

Доказательства влияния на выживаемость и нутритивный статус при раке поджелудочной железы

• Domínguez-Muñoz и соавт. (BMC Cancer, 2018, PMID 29728096) — ретроспективный анализ 160 пациентов с нерезектабельным раком поджелудочной железы: медиана выживаемости 189 дней в группе оценки ЭПН + ЗФТ против 95 дней в группе стандартной терапии (ОР 2,117, 95% ДИ 1,493–3,002; p<0,001); химиотерапия и ЗФТ были независимо связаны с более длительной выживаемостью, с наибольшим эффектом у пациентов с потерей >10 % массы тела (ОР 2,52).
• Iglesia и соавт. (систематический обзор/метаанализ, 2020, PMID 32631175): распространённость ЭПН 72 % при распространённом раке поджелудочной железы; ЗФТ ассоциирована с преимуществом в выживаемости 3,8 месяца (95% ДИ 1,37–6,19) и тенденцией к улучшению качества жизни.
• Picozzi и соавт. (The Oncologist, 2025, PMID 40231659) — ретроспективное исследование 501 пациента с распространённой аденокарциномой поджелудочной железы: ЗФТ ассоциирована с меньшей потерей веса, лучшим прогностическим нутритивным индексом, медиана общей выживаемости 17,1 против 12,5 мес (p=0,001; скорректированный ОР 0,73, p<0,001).

[!warning] Рандомизированные данные ограничены и противоречивы: небольшие РКИ при нерезектабельном раке поджелудочной железы дали смешанные результаты по весу, ИМТ, качеству жизни и выживаемости, а метаанализ, ограниченный четырьмя РКИ, не выявил значимой разницы по выживаемости, весу или качеству жизни — сигнал о влиянии на выживаемость исходит преимущественно из обсервационных данных (Roeyen et al., 2022, ESMO Open, doi:10.1016/j.esmoop.2022.100386). Это не повод отказываться от ЗФТ (она остаётся стандартом лечения ЭПН независимо от влияния на выживаемость), но завышать силу доказательств именно в отношении выживаемости не следует.

Клиническое применение

• Скрининг без обязательной лабораторной верификации: часть современных подходов (в т.ч. предлагаемый консенсус ASCO Quality Care Symposium 2025) допускает диагностику ЭПН клинически, без обязательного теста на фекальную эластазу-1, поскольку этот тест на практике недоиспользуется, а клиническая картина (стеаторея, потеря веса на фоне адекватного питания) достаточно специфична в контексте установленного рака поджелудочной железы.
• Недодозирование в реальной практике: реальные данные показывают, что ЗФТ систематически недоиспользуется и недодозируется — средняя назначаемая доза ~18 500–20 000 ЕД на приём пищи против рекомендуемых ≥40 000 ЕД в международных онкологических источниках; при недостаточном клиническом эффекте первым шагом должна быть проверка фактически принимаемой дозы и техники приёма, а не смена препарата.
• Периоперационная преабилитация: ЗФТ рассматривается как часть нутритивной преабилитации перед панкреатодуоденальной резекцией и другими операциями высокого риска ЭПН.
• Практическое следствие для консультирования пациента: препараты панкреатина — продукт свиного происхождения, что важно обсудить с пациентами по диетическим/религиозным соображениям; безрецептурные «ферментные» БАД не регулируются и не должны использоваться вместо рецептурных препаратов.