Наследственные нарушения обмена веществ у детей

Определение

Наследственные болезни обмена веществ — группа моногенных (в большинстве случаев аутосомно-рецессивных) заболеваний, обусловленных врождённым дефицитом активности определённого фермента или кофактора, участвующего в промежуточном метаболизме, приводящим к нарушению превращения субстрата в продукт на конкретном этапе метаболического пути.

Классификация по механизму и группе субстрата

• Нарушения обмена аминокислот — фенилкетонурия (см. Phenylketonuria), болезнь кленового сиропа, тирозинемия, гомоцистинурия.
• Нарушения обмена углеводов — галактоземия (см. Galactosemia in Children), гликогенозы, наследственная непереносимость фруктозы.
• Органические ацидемии — метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая ацидемии.
• Нарушения окисления жирных кислот — дефицит средне- и длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD/LCAD).
• Нарушения цикла мочевины — дефицит орнитин-транскарбамилазы и другие ферментопатии цикла мочевины, приводящие к гипераммониемии.
• Лизосомные болезни накопления — мукополисахаридозы, болезнь Гоше, болезнь Помпе (прогрессирующее течение, манифестация обычно позже неонатального периода).
• Митохондриальные болезни — нарушения окислительного фосфорилирования с полиорганным (преимущественно нервно-мышечным) поражением.

Патогенез

Дефицит ключевого фермента метаболического пути → блокирование превращения субстрата в продукт → накопление токсичного субстрата и/или его аномальных метаболитов проксимальнее блока (аминокислоты и их производные при аминоацидопатиях, аммиак при дефектах цикла мочевины, органические кислоты при органических ацидемиях) с прямым токсическим действием на ЦНС и другие органы, и/или дефицит конечного продукта реакции, необходимого для нормального метаболизма (глюкоза при нарушениях гликогенолиза, энергетические субстраты при дефектах окисления жирных кислот). Многие острые метаболические кризы провоцируются катаболическим стрессом (интеркуррентная инфекция, голодание, хирургическое вмешательство), резко увеличивающим нагрузку субстратом на дефектный путь.

Клиническая картина

Острая неонатальная манифестация («метаболический криз»): после исходно бессимптомного «светлого промежутка» в несколько дней от рождения (время накопления токсичных метаболитов) — быстро прогрессирующее ухудшение состояния, неотличимое клинически от неонатального сепсиса: отказ от кормления, рвота, летаргия, судороги, кома, необычный запах мочи/тела (специфичен для ряда заболеваний — «запах кленового сиропа», «запах потных ног» при изовалериановой ацидемии), гепатомегалия, метаболический ацидоз с увеличенным анионным интервалом или гипераммониемия при отсутствии очевидного инфекционного очага и на фоне ухудшения несмотря на антибактериальную терапию.

Отсроченная/хроническая манифестация (более поздний детский возраст): задержка психомоторного развития или регресс ранее приобретённых навыков, судороги, гепатоспленомегалия, специфические дизморфические черты и скелетные аномалии (при лизосомных болезнях накопления), рецидивирующие эпизоды декомпенсации (рвота, летаргия) на фоне интеркуррентных заболеваний или длительного голодания, кардиомиопатия и мышечная слабость (при дефектах окисления жирных кислот и митохондриальных заболеваниях).

Диагностика

Неонатальный скрининг (тандемная масс-спектрометрия, МС/МС, сухого пятна крови) — выявляет расширенную панель аминоацидопатий, органических ацидемий и дефектов окисления жирных кислот досимптомно, до развития метаболического криза, что кардинально меняет прогноз при своевременном начале лечения. Один цикл МС/МС анализирует >40 метаболитов (аминокислоты и ацилкарнитины) и способен выявить порядка 50 наследственных нарушений обмена; в США базовая рекомендуемая единая скрининговая панель (RUSP) включает ~40 состояний. Важно: отрицательный результат скрининга не исключает метаболическое заболевание — часть состояний (митохондриальные болезни, нарушения пируватного обмена, врождённые нарушения гликозилирования, большинство болезней накопления) неонатальным скринингом не выявляется.

Реальные показатели точности расширенного МС/МС-скрининга по данным крупных когорт: китайская когорта (146 152 новорождённых) — положительная прогностическая ценность 25,25%, частота ложноположительных результатов 0,16%, ложноотрицательных не выявлено (чувствительность 100%, специфичность 99,84%); немецкая когорта (1 777 264 новорождённых, 18 заболеваний-кандидатов) — из 441 первично положительного результата подтверждено 68 (ППЦ 0,07–0,67 в зависимости от заболевания), при этом пропущено 3 случая, а у 21% детей с подтверждённым диагнозом симптомы развились ещё до получения результата скрининга — иллюстрирует, что даже при высокой чувствительности скрининг не устраняет полностью риск досимптомной манифестации у части детей.

По данным крупных популяционных когорт МС/МС-скрининга общая выявляемая частота наследственных нарушений обмена составляет порядка 1:1000–1:4000. Среди выявляемых форм устойчиво преобладают: аминоацидопатии — прежде всего дефицит фенилаланингидроксилазы (фенилкетонурия/гиперфенилаланинемия, наиболее частое отдельное нарушение обмена в большинстве популяций); далее органические ацидемии, среди которых чаще всего — метилмалоновая ацидемия; и дефекты окисления жирных кислот, где наиболее частая форма — первичный дефицит карнитина (нарушение захвата карнитина).

Экстренное обследование при клиническом подозрении на метаболический криз (сепсисоподобная картина без чёткого инфекционного очага, ухудшение несмотря на антибиотики): глюкоза крови, газы крови и анионный интервал, аммиак плазмы (взятие без наложения жгута, немедленная доставка на льду — ложное повышение при технических погрешностях частая причина диагностических ошибок), лактат, кетоны мочи (неадекватно низкий уровень кетонов на фоне гипогликемии — характерный признак дефекта окисления жирных кислот), органические кислоты мочи, аминокислоты плазмы (тандемная масс-спектрометрия), ацилкарнитиновый профиль.

Подтверждающая диагностика — ферментная диагностика (активность фермента в лейкоцитах/фибробластах) и молекулярно-генетическое тестирование для верификации конкретного заболевания, генетическое консультирование семьи по риску для последующих беременностей.

Дифференциальная диагностика

Неонатальный бактериальный сепсис (наиболее частая имитация метаболического криза — оба состояния требуют одновременного эмпирического обследования и лечения до разграничения); асфиксия новорождённых (см. Neonatal Asphyxia) при энцефалопатии неясного генеза; вирусный энцефалит; эндокринные причины гипогликемии (гиперинсулинизм); печёночная недостаточность иной этиологии.

Лечение

Экстренное ведение метаболического криза и долгосрочная терапия

1. 1

   Клиническое подозрение на острый метаболический криз у новорождённого/ребёнка раннего возраста — (сепсисоподобная картина, отсутствие ответа на антибиотики, необычный запах, судороги) → немедленный забор диагностической панели (аммиак, газы крови, глюкоза, лактат, органические кислоты и аминокислоты) ДО начала специфической терапии, но не дожидаясь результатов для начала поддерживающих мер

2. 2

   Любой подозреваемый метаболический криз — → немедленное прекращение поступления потенциального токсичного субстрата (временная отмена белка при подозрении на аминоацидопатию/цикл мочевины, отмена галактозы/фруктозы при подозрении на соответствующие нарушения углеводного обмена) + обеспечение высокого поступления калорий за счёт глюкозы для подавления катаболизма

3. 3

   Гипераммониемия при дефектах цикла мочевины — → экстренные меры по снижению аммиака: прекращение поступления белка, обеспечение ≥100 ккал/кг/сут глюкозой (скорость инфузии 8–10 мг/кг/мин) ± липиды для подавления катаболизма, повторное введение белка малыми дозами (0,25 г/кг/сут, до 1,5 г/кг/сут) в течение 48 ч. Скэвинджеры аммиака — комбинация фенилацетата натрия + бензоата натрия (10%/10%): нагрузочная доза 2,5 мл/кг (по 0,25 г/кг каждого компонента) в/в за 90–120 мин, далее поддержка той же дозой за 24 ч; повторные нагрузочные дозы не вводятся (максимум бензоата 12 г/сут — передозировка потенциально летальна в течение часа). Аргинина гидрохлорид в/в: при неподтверждённом диагнозе — 6 мл/кг 10% раствора за 90 мин с последующей той же дозой за 24 ч; при дефиците OTC/CPS — 200 мг/кг с последующим снижением до 2 мл/кг/сут при исключении ASS/ASL-дефицита; при дефиците ASS/ASL — 600 мг/кг (контроль на гиперхлоремический ацидоз). Скэвинджер-терапия принципиально улучшает выживаемость: в регистрационном анализе FDA (316 пациентов, 1045 эпизодов) выжили 80% против исторических ~14% годичной выживаемости на одной диете и ~43% на диализе без скэвинджеров; 83% смертей приходились на первый гипераммониемический эпизод. При тяжёлой/рефрактерной гипераммониемии — экстренная заместительная почечная терапия/гемодиализ (превосходит перитонеальный диализ по скорости клиренса)

4. 4

   Тяжёлый метаболический ацидоз с увеличенным анионным интервалом — → коррекция бикарбонатом по показаниям параллельно с устранением источника кислой нагрузки

5. 5

   Метаболический криз при болезни кленового сиропа (лейциноз) — → цель — снижение лейцина на 500–1000 мкмоль/л за 24 ч при одновременном подавлении катаболизма: немедленная отмена натурального белка, энергообеспечение 1,5–3× расчётной потребности декстрозой (25% через центральный доступ) + липидами, инсулин в/в 0,02–0,15 ЕД/кг/ч с титрацией по гликемии 100–160 мг/дл, безлейциновая/безBCAA аминокислотная смесь (энтерально и/или парентерально) 2,0–3,5 г/кг/сут, добавки изолейцина и валина 20–120 мг/кг/сут (снижаются быстрее лейцина и становятся лимитирующими для белкового синтеза, целевой уровень 400–800 мкмоль/л). При уровне лейцина >1500–2000 мкмоль/л или неэффективности энтерального/парентерального лечения — экстренная экстракорпоральная детоксикация (гемодиализ/гемодиафильтрация)

6. 6

   Подтверждён конкретный диагноз — → долгосрочная нозология-специфическая терапия: пожизненная диетотерапия с ограничением специфического субстрата (фенилаланин при ФКУ, галактоза при галактоземии, лейцин/изолейцин/валин при болезни кленового сиропа), ферментозаместительная терапия при доступности (ряд лизосомных болезней накопления), кофакторная терапия при кофактор-чувствительных формах (витамин B12 при части органических ацидемий, биотин, тиамин)

7. 7

   Профилактика повторных кризов — → чёткий индивидуальный протокол экстренных действий семьи при интеркуррентных заболеваниях (временное усиление калорийной нагрузки, снижение белковой нагрузки, порог для экстренного обращения), медицинский идентификационный браслет/карта

Осложнения

Необратимое повреждение ЦНС (задержка психомоторного развития, эпилепсия) при поздней диагностике или неадекватном купировании острого криза, повторные метаболические кризы при недостаточном контроле диеты, специфические для отдельных нозологий органные поражения (катаракта и поражение печени при галактоземии, кардиомиопатия при дефектах окисления жирных кислот, полиорганное поражение при лизосомных болезнях накопления), смерть при тяжёлом нераспознанном неонатальном кризе.

Прогноз

Принципиально определяется своевременностью диагностики: при выявлении неонатальным скринингом и раннем начале терапии до развития симптомов прогноз для большинства курабельных форм (ФКУ, галактоземия) благоприятный; при поздней диагностике после развития тяжёлого метаболического криза с поражением ЦНС — прогноз значительно хуже, часть повреждений необратима независимо от последующей терапии.

Реальные данные по нервно-психическому развитию: при болезни кленового сиропа проспективная немецкая когорта (33 ребёнка, выявленных скринингом, медиана наблюдения 10,4 года) показала 97% выживаемость, но нормальную когнитивную функцию — лишь у 58% (медианный IQ 87); IQ обратно коррелировал с исходным пиковым уровнем лейцина и частотой декомпенсаций, при классической форме IQ составил 95,5 в подгруппе с лучшим метаболическим контролем против 80 в подгруппе с худшим (p=0,008). Метаанализ (33 исследования, 1141 пациент) подтвердил решающую роль своевременности выявления: при выявлении скринингом против клинической манифестации — средний IQ 95 против 82 (p=0,014) и летальность 3% против 14,6% (p=0,028); при классической форме летальность значимо выше, чем при вариантной (17,1% против 0%). Для ФКУ раннее лечение по данным европейских рекомендаций обеспечивает «практически нормальное развитие», однако контролируемые исследования показывают, что даже при рано начатом лечении сохраняются статистически значимо более низкие показатели развития по сравнению со здоровыми сверстниками, коррелирующие с уровнем фенилаланина (кроме грубой моторики, которая остаётся сохранной) — то есть «нормализация» не означает полной эквивалентности здоровым детям, и тщательный метаболический контроль (а не только факт скрининга) остаётся определяющим для минимизации остаточного когнитивного дефицита при обоих заболеваниях.

Профилактика

Универсальный неонатальный скрининг расширенной панели наследственных метаболических заболеваний методом тандемной масс-спектрометрии — основной инструмент профилактики необратимых последствий; медико-генетическое консультирование семей с отягощённым анамнезом и, при доступности, преконцепционная/пренатальная диагностика в семьях высокого риска; настороженность в отношении метаболического заболевания у любого новорождённого с сепсисоподобной картиной без подтверждённого инфекционного очага.