Гемолитико-уремический синдром у детей

Определение

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — синдром тромботической микроангиопатии, характеризующийся триадой: неиммунная (Кумбс-отрицательная) микроангиопатическая гемолитическая анемия с шистоцитозом, тромбоцитопения и острое повреждение почек, развивающиеся вследствие повреждения эндотелия микрососудов почек (и, при тяжёлом течении, других органов) с образованием тромбоцитарно-фибриновых микротромбов.

Эпидемиология

ГУС — одна из ведущих причин острого повреждения почек у детей раннего возраста (пик заболеваемости типичным ГУС — 6 мес – 5 лет, медиана около 2–3 лет). Типичный (STEC-ассоциированный) ГУС составляет ~90% всех случаев в педиатрической популяции; ежегодная заболеваемость в развитых странах оценивается на уровне ~1–2 случая на 100 000 детей до 5 лет, с сезонным пиком в тёплое время года (май–сентябрь в Северном полушарии — алиментарные вспышки, связанные с приготовлением пищи на открытом воздухе) и возможностью групповых вспышек при общем пищевом/водном источнике заражения (описаны крупные вспышки, связанные с контаминированным говяжьим фаршем, непастеризованными соками, посещением ферм/контактных зоопарков, плавательными водоёмами).

Не у каждого ребёнка с STEC-инфекцией развивается ГУС: клинический ГУС осложняет диарею, вызванную высоковирулентными штаммами (в первую очередь продуцирующими Stx2, который ассоциирован с более тяжёлым течением, чем Stx1), примерно в 5–15% случаев подтверждённой STEC-инфекции; риск существенно выше у детей младшего возраста и при кровянистой диарее. Атипичный ГУС встречается значительно реже (заболеваемость оценивается на уровне ~0,5 случая на 1 000 000 населения в год для всех возрастов), но может дебютировать в любом возрасте, включая период новорождённости, и не имеет сезонности; до 40–60% случаев аГУС у детей манифестируют в возрасте до 2 лет.

Реальная заболеваемость STEC-инфекцией и ГУС в РФ систематически недооценивается из-за неполного лабораторного подтверждения этиологии острых кишечных инфекций (посев на сорбитол-МакКонки и ПЦР на stx1/stx2 выполняются не во всех случаях кровянистой диареи), что типично и для многих стран без рутинного скрининга.

Этиология

Типичный (STEC-ассоциированный) ГУС

• Вызывается Shiga-токсин-продуцирующей Escherichia coli (STEC), классически серотип O157:H7, но также O104:H4 и другие серотипы (не-O157 серотипы всё чаще выявляются).
• Источники инфицирования: недостаточно термически обработанное мясо (особенно говяжий фарш), непастеризованное молоко/сок, загрязнённые свежие овощи, вода, контакт с сельскохозяйственными животными, передача от человека к человеку в детских коллективах.
• Реже — ГУС, ассоциированный с Shigella dysenteriae типа 1 (продуцирует истинный Shiga-токсин) — эндемичен для некоторых регионов.

Атипичный ГУС (комплемент-опосредованный)

Обусловлен генетически детерминированной или приобретённой дисрегуляцией альтернативного пути комплемента. Приблизительный вклад отдельных генетических дефектов в педиатрических когортах аГУС:

Ген/фактор	Функция	Приблизительная доля случаев	Особенности
CFH (фактор H)	Основной растворимый ингибитор альтернативного пути	~20–30%	Наиболее частая причина; ассоциирована с наихудшим прогнозом трансплантата без профилактики
Антитела к фактору H	Приобретённое ингибирование CFH	~5–10% (выше в отдельных популяциях, в т.ч. до 25–50% в Индии)	Чаще у детей 8–12 лет, часто сопутствует делеции генов CFHR1/CFHR3; требует сочетания экулизумаба и иммуносупрессии/плазмообмена для удаления антител
MCP/CD46	Мембранный кофакторный белок, ко-фактор для CFI	~10–15%	Относительно благоприятный прогноз, возможны спонтанные ремиссии между эпизодами
CFI (фактор I)	Сериновая протеаза, инактивирует C3b	~5–10%	—
C3	Компонент комплемента (усиление функции)	~5–10%	—
CFB (фактор B)	Компонент C3-конвертазы (усиление функции)	~1–4%	—
THBD (тромбомодулин)	Кофактор инактивации C3b, связь с коагуляцией	~3–5%	—
DGKE (диацилглицеролкиназа ε)	Не комплемент — регуляция коагуляции/эндотелия	Отдельная форма, дебют обычно <1 года	Аутосомно-рецессивное наследование; комплемент-ингибиторы неэффективны (некомплемент-опосредованный механизм) — лечение поддерживающее ± плазмообмен; часто сопутствующая протеинурия/нефротический синдром
Не выявлено (идиопатический)	—	~30–50%	Диагноз аГУС по-прежнему клинический при отрицательном генетическом тестировании

У ~10% пациентов выявляется сочетание нескольких генетических вариантов («digenic» формы) — ассоциировано с более ранним дебютом и более тяжёлым течением. Пенетрантность неполная: носительство патогенного варианта не гарантирует развитие заболевания — требуется дополнительный триггер (см. ниже), что объясняет вариабельный возраст дебюта в одной семье.

• Провоцирующие/триггерные факторы у генетически предрасположенных: инфекции (в т.ч. банальные ОРВИ, гастроэнтерит без STEC), вакцинация, беременность/послеродовый период (у подростков), лекарственные препараты, трансплантация (солидных органов и ГСК), хирургические вмешательства.

Вторичный ГУС / ТМА другого генеза (для дифференциальной диагностики)

• Пневмококковая инфекция с нейраминидаза-ассоциированным ГУС (Кумбс-положительный, за счёт экспозиции T-антигена эритроцитов — важное исключение из правила «ГУС всегда Кумбс-отрицателен»); осложняет ~0,4–0,6% инвазивных пневмококковых инфекций у детей, чаще при эмпиеме/менингите.
• Комплемент-опосредованный ГУС при системных заболеваниях (СКВ, антифосфолипидный синдром, склеродермический почечный криз), медикаментозный (ингибиторы кальциневрина — циклоспорин/такролимус, химиотерапевтики — гемцитабин, митомицин C, антиVEGF-препараты, хинин), ТТП (дефицит ADAMTS13, врождённый или аутоиммунный), ГУС, ассоциированный с дефицитом кобаламина C (cblC, метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией — заподозрить у младенцев с ГУС + неврологической симптоматикой + мегалобластными изменениями).
• ТМА, ассоциированная с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТА-ТМА) — осложняет до 10–25% аллогенных трансплантаций, многофакторный генез (кондиционирование, ингибиторы кальциневрина, реакция «трансплантат против хозяина», инфекции), нередко на фоне субклинической комплемент-дисрегуляции; тяжёлые формы всё чаще лечатся экулизумабом.
• Беременность-ассоциированный аГУС — манифестирует чаще в послеродовом периоде; критически важна дифференциация с HELLP-синдромом и преэклампсией (актуально для подростковой беременности в педиатрической практике).

Патогенез

STEC-ГУС — многоступенчатый процесс:

1. Кишечная колонизация: STEC прикрепляется к энтероцитам толстой кишки (эффект «прикрепления и сглаживания» ворсинок, attaching-and-effacing), вызывая геморрагический колит.
2. Продукция и всасывание токсина: бактерии продуцируют Shiga-токсины (Stx1 и/или Stx2 — Stx2 связан с существенно более высоким риском ГУС и более тяжёлым течением, чем Stx1); токсин проникает через повреждённый эпителий кишки в кровоток, где переносится преимущественно связанным с нейтрофилами и микровезикулами тромбоцитарного происхождения.
3. Связывание с эндотелием-мишенью: токсин связывается с гликосфинголипидным рецептором Gb3 (CD77), экспрессия которого особенно высока на эндотелии клубочковых капилляров почек (объясняет преимущественно почечное поражение), а также в меньшей степени в ЦНС и других органах (объясняет возможность экстраренальных проявлений).
4. Клеточное повреждение: субъединица A токсина после интернализации ингибирует синтез белка рибосомой (по механизму, аналогичному рицину) → апоптоз/некроз эндотелиоцитов; параллельно токсин напрямую активирует эндотелий и лейкоциты, индуцируя провоспалительный/протромботический фенотип (экспрессия тканевого фактора, снижение тромбомодулина, высвобождение фактора фон Виллебранда сверхкрупных мультимеров).
5. Тромботическая микроангиопатия: активация тромбоцитов и коагуляционного каскада на повреждённом эндотелии → локальное тромбообразование в микрососудах клубочков (и, при тяжёлом течении, других органов) → сужение просвета сосудов.
6. Механическое повреждение эритроцитов: при прохождении через суженный тромбами просвет микрососудов эритроциты фрагментируются (шистоцитоз, микроангиопатическая гемолитическая анемия); одновременно происходит потребление тромбоцитов в формирующихся микротромбах (тромбоцитопения).
7. Комплемент как соучастник: накапливающиеся данные указывают, что Shiga-токсин также напрямую активирует альтернативный путь комплемента на поверхности эндотелия — механизм, частично объясняющий, почему у части пациентов с типичным ГУС течение оказывается особенно тяжёлым, и обосновывающий исследовательский интерес к комплемент-ингибиторам при тяжёлом STEC-ГУС.

Атипичный ГУС: утрата регуляции альтернативного пути комплемента — постоянно активного «сторожевого» пути, в норме сдерживаемого растворимыми (фактор H, фактор I) и мембраносвязанными (MCP/CD46, тромбомодулин) регуляторами. Патогенные варианты либо снижают функцию регуляторов (CFH, CFI, MCP, THBD — «loss-of-function»), либо повышают активность самого пути (C3, CFB — «gain-of-function»). Итог — неконтролируемое образование C3-конвертазы и далее мембраноатакующего комплекса C5b-9 на поверхности эндотелия (в первую очередь клубочкового, экспрессирующего меньше защитных гликозаминогликанов, чем эндотелий других органов) → аналогичное эндотелиальное повреждение, протромботическая активация и микротромбообразование, но без чёткого инфекционного триггера, эпизодически (по типу «второго удара» при дополнительном провоцирующем факторе) и со склонностью к рецидивированию, поскольку генетический дефект регуляции комплемента сохраняется пожизненно.

Классификация по тяжести (типичный ГУС)

Практически значимая стратификация риска в остром периоде диарейного продрома и раннего ГУС:

Фактор	Повышенный риск тяжёлого течения
Возраст	<5 лет (особенно <2 лет)
Продром	Кровянистая диарея, лихорадка, рвота
Лабораторно на старте	Лейкоцитоз >20×10⁹/л, ранняя анурия/олигурия, высокий уровень креатинина при поступлении
Диурез	Анурия >24 ч на момент диагностики ГУС — предиктор потребности в ЗПТ и худшего почечного восстановления
Токсинотип STEC	Stx2-продуцирующие штаммы (особенно O157:H7, продуцирующий только Stx2 или Stx1+Stx2)
Возбудитель	Серотип O104:H4 (европейская вспышка 2011 г.) ассоциирован с непропорционально высокой частотой тяжёлого неврологического поражения у взрослых и подростков

Клиническая картина

Типичный ГУС

• Продромальный период: диарея, часто кровянистая (у 90–95%), схваткообразные боли в животе, рвота, субфебрилитет или лихорадка — длится 3–8 дней; клиническая картина продрома может имитировать инвагинацию, аппендицит или неспецифический острый живот.
• Через 5–10 дней от начала диареи (обычно на фоне уже стихающей диареи) — острое развитие триады: бледность (гемолитическая анемия), петехии/экхимозы, реже — желудочно-кишечное кровотечение (тромбоцитопения), олигурия/анурия, тёмная моча, отёки (ОПП).
• Возможны артериальная гипертензия (объём-зависимая, иногда тяжёлая с гипертонической энцефалопатией), раздражительность/вялость.

Экстраренальные проявления типичного ГУС (отражают системный характер ТМА, не ограниченной почками):

Система	Проявления	Приблизительная частота
ЦНС	Судороги, летаргия/спутанность, кома, инсульт, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES — головная боль, зрительные нарушения, судороги на фоне артериальной гипертензии и отёка вещества мозга по данным МРТ)	~20–25% (диапазон в разных сериях 5–50% в зависимости от тяжести когорты); наиболее частая причина смерти в остром периоде
Поджелудочная железа	Панкреатит (гиперамилаземия/липаземия ± клиника), транзиторная или, реже, стойкая инсулинозависимая гипергликемия за счёт повреждения островков Лангерганса	~10% клинический панкреатит, гипергликемия у части пациентов
Сердце	Миокардиальное повреждение (повышение тропонина, дисфункция миокарда), перикардиальный выпот	Нечасто, но ассоциировано с худшим прогнозом
ЖКТ (вне продрома)	Тяжёлый колит с некрозом стенки кишки, перфорация, инвагинация, стриктуры толстой кишки в исходе (поздний эффект ишемии)	Редко, но потенциально фатально
Печень	Гепатомегалия, повышение трансаминаз	Нередко, обычно транзиторно
Кожа	Петехии, экхимозы, реже — некрозы кожи	Отражает тяжесть тромбоцитопении/ТМА

Вовлечение ЦНС и стойкая анурия — наиболее весомые неблагоприятные прогностические признаки в остром периоде.

Атипичный ГУС

• Начало часто без диарейного продрома (хотя банальная инфекция может провоцировать эпизод у части пациентов), нередко постепенное или подострое, с меньшей выраженностью гемолиза на старте, чем при типичном ГУС, что иногда задерживает диагностику.
• Склонность к рецидивам и хронизации — почти патогномоничная черта, отличающая аГУС от типичного (при котором повторные эпизоды у одного пациента крайне редки).
• Экстраренальные проявления (ЦНС, сердце — включая ТМА-ассоциированную кардиомиопатию, ЖКТ, лёгкие, глаза с ретинальной ТМА) возможны как при первом эпизоде, так и при рецидивах, и в целом наблюдаются не реже, чем при тяжёлом типичном ГУС.
• Артериальная гипертензия нередко выражена значительнее, чем при типичном ГУС, за счёт вовлечения почечных микрососудов вне зависимости от волемического статуса.

Диагностика

Подтверждение триады ТМА

• Общий анализ крови: анемия (обычно тяжёлая, Hb <80 г/л), тромбоцитопения (<150×10⁹/л, часто <50×10⁹/л).
• Мазок периферической крови — обязательно: шистоциты (фрагментированные эритроциты) — ключевой морфологический признак.
• Гемолиз: ↑ЛДГ, ↓гаптоглобин (типично резко, <0,1 г/л — внутрисосудистый механизм), ↑непрямой билирубин, ↑ретикулоциты.
• Прямая проба Кумбса — отрицательная при типичном и большинстве случаев атипичного ГУС (важное исключение — пневмококк-ассоциированный ГУС, где проба положительная).
• Признаки ОПП: креатинин, мочевина, электролиты, КЩС, диурез — см. Acute Kidney Injury in Children.

Верификация возбудителя и комплемент-опосредованного механизма

• STEC: посев кала на сорбитол-МакКонки агаре (STEC O157 не ферментирует сорбит), ПЦР кала на гены Shiga-токсина (stx1/stx2), серология на антитела к липополисахариду O157 (полезна при уже отрицательном посеве на фоне поздней диагностики).
• Атипичный ГУС (исследуется при отсутствии STEC-подтверждения, атипичном течении, рецидиве, семейном анамнезе): уровни C3/C4 (низкий C3 у части пациентов при нормальном C4), факторы H и I, антитела к фактору H, экспрессия MCP на лейкоцитах, генетическая панель (CFH, CFI, MCP, C3, CFB, THBD, гены CFHR).
• ADAMTS13 — обязательно при неясной ТМА у детей старшего возраста/подростков для исключения ТТП (при активности <10% — ТТП, а не ГУС; лечение принципиально иное — плазмообмен, не экулизумаб).
• Исключение пневмококковой этиологии при тяжёлой пневмонии/эмпиеме — прямая проба Кумбса и посев крови/плевральной жидкости.
• При неврологической симптоматике у младенца — исключение дефицита кобаламина C (гомоцистеин, метилмалоновая кислота в крови/моче).

Дифференциальная диагностика синдромов ТМА

Признак	STEC-ГУС	Атипичный ГУС	ТТП	Тяжёлая преэклампсия/HELLP
Возраст	Чаще <5 лет	Любой, часто раннее детство	Чаще подростки/взрослые	Беременность (в т.ч. подростковая)
Продром	Кровянистая диарея	Часто отсутствует	Часто отсутствует	Артериальная гипертензия, отёки, головная боль
Ведущий орган поражения	Почки	Почки (± экстраренально)	ЦНС (лихорадка, неврологический дефицит) преобладает над почечным	Печень, коагуляция, плацента
ADAMTS13	Норма	Норма	<10%	Норма
Комплемент (C3/C4, генетика)	Обычно норма	Часто изменены	Норма	Норма
Ответ на плазмообмен	Не показан рутинно	Возможен временный эффект, не заменяет экулизумаб	Драматичный, жизнеспасающий	Родоразрешение — основное лечение

Показания к биопсии почки

Биопсия при ГУС выполняется редко (диагноз обычно устанавливается клинико-лабораторно) — рассматривается при атипичной картине, неясности между ГУС и первичным гломерулонефритом/васкулитом, или для оценки степени хронического повреждения при затяжном течении. Морфологически — тромботическая микроангиопатия: набухание эндотелия клубочковых капилляров, субэндотелиальное расширение, фибриновые/тромбоцитарные тромбы в просвете капилляров и артериол, в исходе — двухконтурность базальных мембран («трамвайные пути») и фокальный/сегментарный гломерулосклероз.

Лечение

Типичный (STEC-ассоциированный) ГУС — только поддерживающая терапия

1. Волемическая коррекция: раннее (в диарейном периоде, до развития ГУС) адекватное восполнение жидкости ассоциировано со снижением тяжести последующего ОПП; в остром периоде ГУС — осторожная коррекция с учётом риска олиго-/анурии и перегрузки объёмом (см. общие принципы в Acute Kidney Injury in Children).
2. Контроль артериального давления — при объём-зависимой АГ.
3. Гемотрансфузии эритроцитарной массы — при тяжёлой симптоматической анемии (обычно Hb <60–70 г/л или клинические симптомы), медленно во избежание перегрузки объёмом.
4. Трансфузии тромбоцитов — только при активном клинически значимом кровотечении или перед инвазивной процедурой; профилактическое переливание тромбоцитов при бессимптомной тромбоцитопении не показано и теоретически может усиливать микротромбообразование.
5. Заместительная почечная терапия — по стандартным показаниям (см. Acute Kidney Injury in Children); требуется у значительной части пациентов с типичным ГУС в острой фазе (по данным разных когорт — у 40–60%), метод выбора у гемодинамически нестабильных детей — CRRT, у стабильных — перитонеальный диализ или интермиттирующий гемодиализ по возможностям центра.
6. Нутритивная поддержка: адекватное калорийное обеспечение критично для снижения катаболизма и поддержки регенерации эндотелия/эпителия канальцев; энтеральное питание предпочтительно при переносимости, с учётом ограничения жидкости и коррекции электролитного состава смеси.
7. Контроль судорог — при вовлечении ЦНС: противосудорожная терапия по стандартным протоколам, нейровизуализация (МРТ — чувствительнее КТ для выявления PRES), тщательный контроль АД (резкие колебания усугубляют повреждение при PRES).
8. ⛔ Антибиотики при подозрении/подтверждении STEC-инфекции противопоказаны — гибель бактерий под действием антибиотиков (особенно β-лактамов и триметоприм-сульфаметоксазола) сопровождается усиленным высвобождением Shiga-токсина, что повышает риск развития и утяжеляет течение ГУС. Исключение — антибиотикотерапия иных, не связанных с STEC, бактериальных осложнений по строгим показаниям.
9. ⛔ Антидиарейные/антиперистальтические препараты (лоперамид и др.) противопоказаны — замедление кишечного транзита увеличивает время контакта токсина со слизистой и системную абсорбцию токсина.
10. Экулизумаб/плазмообмен при типичном ГУС рутинно не показаны — эффективность не доказана для STEC-ГУС (в отличие от атипичного); могут рассматриваться индивидуально при тяжёлом ГУС с выраженным вовлечением ЦНС по решению экспертного центра.

Лечение атипичного ГУС

1. Экулизумаб (моноклональное антитело — ингибитор компонента комплемента C5) — препарат первой линии, начинать как можно раньше при подтверждённом или обоснованно предполагаемом атипичном ГУС (не дожидаясь результатов генетического исследования, которое занимает недели). Дозирование — по массе тела, индукционная фаза еженедельно, далее поддерживающая фаза 1 раз в 2–3 недели:

Масса тела	Индукция	Поддерживающая доза
5 – <10 кг	300 мг, однократно	300 мг на 2-й неделе, далее каждые 3 нед
10 – <20 кг	600 мг, однократно	300 мг на 2-й неделе, далее каждые 2 нед
20 – <30 кг	600 мг еженедельно × 2 нед	600 мг на 3-й неделе, далее каждые 2 нед
30 – <40 кг	600 мг еженедельно × 2 нед	900 мг на 3-й неделе, далее каждые 2 нед
≥40 кг	900 мг еженедельно × 4 нед	1200 мг на 5-й неделе, далее каждые 2 нед

2. Обязательная вакцинация против менингококка (в идеале за ≥2 недели до старта терапии; при неотложном начале — вакцинация одновременно со стартом + антибиотикопрофилактика на период до формирования иммунного ответа) — блокада терминального комплемента резко повышает риск инвазивной менингококковой инфекции.
3. Равулизумаб (ravulizumab) — длительно действующий ингибитор C5 (более редкое введение — каждые 4–8 недель в зависимости от массы тела) — альтернатива экулизумабу, в т.ч. у детей, ранее получавших экулизумаб, с сопоставимой эффективностью и безопасностью.
4. Плазмообмен/инфузии плазмы — исторически применялись как терапия первой линии до эры комплемент-ингибиторов; сохраняют роль при недоступности экулизумаба или при необходимости экстренного начала терапии до подтверждения диагноза; сейчас рассматриваются как терапия второй линии в большинстве современных протоколов.
5. Длительность терапии — определяется индивидуально (генетический вариант, тяжесть, ответ на терапию); отмена препарата возможна у отдельных пациентов под строгим мониторингом рецидива, но при высоком генетическом риске (например, мутации CFH) часто требуется пожизненная терапия.
6. Трансплантация почки при развитии терминальной ХБП — с обязательным профилактическим применением экулизумаба в периоперационном периоде при известном высоком риске рецидива в трансплантате (особенно при мутациях CFH, C3, CFB); при MCP-ассоциированном аГУС (белок экспрессируется на клетках трансплантата, а не только реципиента) риск рецидива существенно ниже, профилактика может не требоваться.

Мониторинг терапии комплемент-ингибиторами

• Контроль полноты блокады комплемента — уровень CH50 (общая гемолитическая активность комплемента) должен подавляться до близких к нулю значений на фоне адекватной дозы; недостаточное подавление (например, из-за пропуска инфузии или ускоренного клиренса препарата у отдельных пациентов) — повод для сокращения интервала между введениями.
• Регулярный контроль ОАК (тромбоциты, гемоглобин), ЛДГ, креатинина — для оценки ответа и раннего выявления прорывного гемолиза.
• Наблюдение за признаками менингококковой инфекции на протяжении всей терапии (лихорадка требует немедленной оценки и эмпирической антибиотикотерапии до исключения инвазивной инфекции); часть протоколов предполагает длительную антибиотикопрофилактику пенициллином параллельно с вакцинацией на весь период терапии ингибитором C5.

Отмена терапии комплемент-ингибиторами

Вопрос об отмене экулизумаба/равулизумаба рассматривается индивидуально после периода стабильной ремиссии (в опубликованных протоколах — не ранее 6–24 мес терапии) с учётом:

• Генетического варианта (низкий риск рецидива при отсутствии выявленной мутации или при изолированном MCP-варианте; высокий риск — при мутациях CFH, C3, CFB, антителах к CFH с высоким титром);
• Наличия трансплантата почки (при высоком генетическом риске профилактика обычно продолжается пожизненно);
• Возможности быстрого возобновления терапии при рецидиве (доступность препарата, готовность семьи к частому мониторингу в первые недели после отмены — риск рецидива максимален в первые 3 мес). Решение принимается мультидисциплинарной командой экспертного центра; самостоятельная отмена/пропуск доз пациентом/семьёй недопустимы.

Особые клинические ситуации

• DGKE-ассоциированный ГУС: комплемент-ингибиторы неэффективны (некомплементный механизм) — лечение поддерживающее, при необходимости плазмообмен в остром периоде; часто сопутствует нефротическая протеинурия, требующая отдельного ведения; исход нередко — хроническая болезнь почек, прогрессирующая независимо от контроля острых эпизодов.
• аГУС с антителами к фактору H: сочетание экулизумаба с плазмообменом (для удаления циркулирующих антител) ± иммуносупрессия (ритуксимаб, микофенолата мофетил, кортикостероиды) для снижения титра антител и профилактики рецидива.
• ТА-ТМА (посттрансплантационная): пересмотр дозы/отмена ингибиторов кальциневрина при возможности, лечение основного триггера (инфекция, РТПХ), экулизумаб — при тяжёлом/рефрактерном течении по решению трансплантационной команды.
• Неонатальный ГУС: редок, требует широкого дифференциального поиска (врождённые нарушения метаболизма, включая дефицит кобаламина C, врождённые дефекты комплемента); прогноз серьёзный, ведение — в специализированном центре.

Осложнения

Острые: тяжёлое ОПП (часто требующее ЗПТ), артериальная гипертензия, поражение ЦНС (судороги, инсульт, кома — самая частая причина смерти в остром периоде), панкреатит (в т.ч. с исходом в сахарный диабет), поражение миокарда, кишечная ишемия/перфорация/инвагинация, холецистит.

Отдалённые: хроническая болезнь почек (протеинурия, артериальная гипертензия, снижение СКФ — у части пациентов вплоть до терминальной стадии), неврологический дефицит после тяжёлого поражения ЦНС (когнитивные нарушения, эпилепсия, очаговый дефицит), сахарный диабет как исход панкреатита, стриктуры толстой кишки в исходе тяжёлого колита, психосоциальные последствия длительной госпитализации и хронического заболевания у ребёнка и семьи.

Прогноз

Типичный ГУС: острая летальность <5% при современном ведении в специализированных центрах (была значительно выше — до 30–50% — до внедрения диализа и современной интенсивной терапии); у большинства выживших функция почек восстанавливается полностью или частично, однако у ~10–30% в отдалённом периоде сохраняется протеинурия, артериальная гипертензия или сниженная СКФ — обосновывает длительное нефрологическое наблюдение (аналогично общим принципам после любого ОПП — см. Acute Kidney Injury in Children). Предикторы неблагоприятного отдалённого почечного исхода: длительность анурии >8–10 дней, тяжесть и длительность ЗПТ в остром периоде, вовлечение ЦНС, возраст <2 лет на момент эпизода, гистологически — выраженный кортикальный некроз при биопсии (если выполнялась).

Рекомендуемый график наблюдения после типичного ГУС: АД, общий анализ мочи (протеинурия), креатинин — каждые 3–6 мес в течение первого года, далее ежегодно пожизненно (риск позднего, спустя годы и десятилетия, снижения функции почек описан даже при исходно полном восстановлении).

Атипичный ГУС: до эры комплемент-ингибиторов — неблагоприятный прогноз (до 50% исход в терминальную ХБП или смерть в течение первого года при отдельных генетических вариантах, до 70–80% пятилетний риск терминальной ХБП/смерти при мутациях CFH без лечения); терапия экулизумабом/равулизумабом кардинально изменила прогноз (описана нормализация или значимое улучшение функции почек у большинства пациентов при своевременном начале терапии), но заболевание сохраняет склонность к рецидивированию, включая рецидив в трансплантированной почке при недостаточной профилактике. Пожизненное наблюдение обязательно независимо от продолжения терапии.

Профилактика

• Первичная профилактика STEC-инфекции: тщательная термическая обработка мяса (особенно говяжьего фарша — внутренняя температура ≥71°C), избегание непастеризованного молока и сока, мытьё свежих овощей/фруктов, гигиена рук после контакта с сельскохозяйственными животными и в детских коллективах, надлежащая обработка питьевой воды и воды для купания.
• Информирование семей о недопустимости самостоятельного применения антидиарейных и антибактериальных препаратов при кровянистой диарее у ребёнка до медицинской оценки.
• Эпидемиологическое расследование при подтверждённом случае/вспышке STEC-инфекции (поиск общего источника, оповещение контактных лиц) — по линии санитарно-эпидемиологической службы.
• Для аГУС специфической первичной профилактики не существует (генетическое заболевание); при известном семейном случае — генетическое консультирование, обсуждение риска у сибсов, настороженность в отношении ранних симптомов у родственников.