Хроническая надпочечниковая недостаточность

Определение

Хроническая надпочечниковая недостаточность (хронический гипокортицизм) — клинический синдром стойкого дефицита кортизола (изолированно либо в сочетании с дефицитом альдостерона и надпочечниковых андрогенов) вследствие поражения непосредственно коры надпочечников или нарушения её стимуляции по оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники.

Выделяют три уровня поражения:

• первичная форма (болезнь Аддисона) — поражение коры надпочечника с дефицитом глюкокортикоидов, минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов;
• вторичная форма — дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ) вследствие патологии гипофиза;
• третичная форма — дефицит кортикотропин-рилизинг-гормона либо подавление оси, чаще всего вследствие приёма экзогенных глюкокортикоидов.

При вторичной и третичной формах продукция альдостерона, регулируемая преимущественно ренин-ангиотензиновой системой, как правило сохранена, что определяет отсутствие потребности в минералокортикоидной заместительной терапии при этих формах.

Эпидемиология

• Первичная форма у взрослых остаётся редкой: распространённость в Европе составляет 93–221 на 1 млн населения, заболеваемость — приблизительно 4,7–6,2 на 1 млн в год.
• Вторичная форма встречается почти вдвое чаще первичной (~140–280 на 1 млн).
• Третичная (глюкокортикоид-индуцированная) форма является самой частой в целом, поскольку 1–3% взрослого населения получают терапию глюкокортикоидами; точная заболеваемость не установлена.
• В педиатрической популяции структура этиологии принципиально иная, чем у взрослых: доминируют генетические причины. В серии из 103 детей с надпочечниковой недостаточностью врождённая гиперплазия коры надпочечников составила 72% случаев, тогда как аутоиммунная форма — лишь 13%. Это ключевое отличие от взрослой практики, где аутоиммунный адреналит является ведущей причиной первичного гипокортицизма.

Этиология

• Врождённая гиперплазия коры надпочечников (чаще всего вследствие дефицита 21-гидроксилазы, частота ~1:15 000 живорождённых) — ведущая причина хронической надпочечниковой недостаточности у детей раннего возраста; подробно рассматривается в статье Congenital Adrenal Hyperplasia.
• Аутоиммунный адреналит — причина 80–90% первичной недостаточности у взрослых в развитых странах; у детей встречается реже, изолированно (~40% случаев аутоиммунной формы) либо в составе аутоиммунного полигландулярного синдрома (~60%), нередко сочетаясь с другими аутоиммунными эндокринопатиями (сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит, гипопаратиреоз, витилиго).
• Х-сцепленная адренолейкодистрофия (ген ABCD1) — важная причина у мальчиков, требующая определения очень длинноцепочечных жирных кислот при отрицательных аутоантителах к 21-гидроксилазе.
• Редкие моногенные дефекты стероидогенеза и развития надпочечников (гипоплазия надпочечников, синдром тройного А, дефицит StAR-белка и др.).
• Инфекционные причины: туберкулёз (ведущая причина первичной формы в эндемичных по туберкулёзу/ВИЧ регионах), грибковые инфекции.
• Другие причины: двусторонние метастазы или лимфоматозное поражение надпочечников, кровоизлияние в надпочечники, состояние после двусторонней адреналэктомии, лекарственно-индуцированная (высокие дозы азольных противогрибковых препаратов, митотан, ингибиторы контрольных точек иммунитета).
• Вторичная/третичная формы: опухоли гипофизарно-гипоталамической области, кровоизлияние в гипофиз, гипофизит (в том числе индуцированный иммунотерапией), лучевая терапия, нейрохирургические вмешательства, и, наиболее часто, длительный приём экзогенных глюкокортикоидов любым путём введения (пероральным, ингаляционным, топическим), приводящий к подавлению оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники.

Факторы риска

• Немодифицируемые: высокая наследуемость аутоиммунной формы (по данным близнецового исследования, около 97% предрасположенности к аутоиммунной болезни Аддисона объясняется генетическими факторами); носительство гаплотипов HLA DR3-DQ2 и DR4-DQ8 (особенно HLA-DRB1*04:04), вариантов генов CTLA4, PTPN22, AIRE, CLEC16A; мутации гена AIRE (аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа) и гена ABCD1 (адренолейкодистрофия); наличие других аутоиммунных заболеваний у ребёнка или в семье.
• Модифицируемые/ятрогенные: длительный приём супрафизиологических доз глюкокортикоидов (в том числе ингаляционных и топических форм при недостаточном контроле), терапия онкологических заболеваний ингибиторами контрольных точек иммунитета, проживание или контакт в очагах туберкулёзной инфекции.

Патогенез

При аутоиммунной болезни Аддисона клинические проявления развиваются лишь после разрушения ≥90% коры надпочечников, что объясняет постепенное, скрытое начало заболевания. Главным аутоантигеном служит фермент 21-гидроксилаза; антитела к нему представляют собой высокоспецифичный диагностический маркёр, появляющийся за годы до клинической манифестации, однако сами антитела не разрушают железу — деструкция коры опосредуется клеточным иммунным ответом (CD4⁺/CD8⁺ Т-лимфоцитами), что гистологически проявляется лимфоцитарной инфильтрацией, атрофией и фиброзом коры надпочечника.

Дефицит кортизола приводит к утрате механизма отрицательной обратной связи, вследствие чего возрастает продукция проопиомеланокортина (ПОМК), АКТГ и α-меланоцитстимулирующего гормона — это обусловливает характерную гиперпигментацию кожи и слизистых (за счёт стимуляции меланокортиновых рецепторов), а также утомляемость, склонность к гипогликемии и артериальной гипотензии.

Дефицит альдостерона (характерен только для первичной формы) вызывает потерю натрия, снижение объёма циркулирующей крови, артериальную гипотензию, гипонатриемию и гиперкалиемию, а также компенсаторное повышение активности ренина плазмы.

При вторичной и третичной формах выпадает АКТГ-зависимая продукция кортизола и надпочечниковых андрогенов, однако клубочковая зона коры надпочечника, находящаяся преимущественно под контролем ренин-ангиотензиновой системы, сохраняет способность продуцировать альдостерон — этим объясняется отсутствие потребности в минералокортикоидной заместительной терапии при данных формах заболевания.

Классификация

По уровню поражения: первичная (адреналовая), вторичная (гипофизарная), третичная (гипоталамическая/ятрогенная).

По течению: хроническая форма и острая декомпенсация (адреналовый криз).

Аутоиммунные полигландулярные синдромы, ассоциированные с первичной надпочечниковой недостаточностью у детей:

• АПС-1 (APECED) — моногенное, аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена AIRE; классическая триада — хронический кожно-слизистый кандидоз + гипопаратиреоз + болезнь Аддисона; характерно наличие антител к интерферонам α/ω;
• АПС-2 (синдром Шмидта) — полигенное, HLA-ассоциированное заболевание: сочетание болезни Аддисона с аутоиммунным тиреоидитом и/или сахарным диабетом 1 типа.

Коды МКБ-10 (рубрика E27): E27.1 — первичная надпочечниковая недостаточность; E27.2 — аддисонический (адреналовый) криз; E27.3 — лекарственная (ятрогенная) надпочечниковая недостаточность; E27.4 — другая и неуточнённая надпочечниковая недостаточность. Вторичная форма при гипопитуитаризме кодируется в рубрике E23.0.

Клиническая картина

Общие проявления хронической надпочечниковой недостаточности (все формы)

• Общая и мышечная слабость (по данным взрослых когорт — у 50–95% пациентов) — появляется постепенно, часто провоцируется физиологическим стрессом (физические или эмоциональные перегрузки, интеркуррентные заболевания); с течением времени слабость усиливается к концу дня, но может частично уменьшаться после полноценного ночного сна; при прогрессировании становится постоянной (адинамия).
• Нервно-психическая сфера: астенизация, раздражительность, вялость, у подростков — снижение либидо.
• Тошнота, рвота, боли в животе (20–62% в общих когортах), анорексия и снижение массы тела (43–73%) — обусловлены сниженным аппетитом, нарушением всасывательной функции кишечника и расстройствами стула; у детей раннего возраста снижение весовой прибавки может быть первым настораживающим признаком.
• Мышечно-суставные боли, постуральная (ортостатическая) артериальная гипотензия с головокружениями и обмороками.

Признаки, специфичные для первичной формы

• Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек (наблюдается приблизительно у 74% пациентов) вследствие повышенного уровня АКТГ и меланокортин-стимулирующего гормона. Пигментация может проявляться как длительное сохранение «загара» после инсоляции; цвет кожи варьирует от дымчатого и бронзового до очень тёмного, слизистые оболочки могут приобретать сине-чёрный оттенок. Пигментация начинается на открытых, не защищённых от солнца участках (лицо, шея, кисти рук) и в зонах естественной пигментации (подмышечные впадины, мошонка, ареолы сосков, промежность), а затем распространяется на кожу, соприкасающуюся с одеждой (места трения, рубцы, кожные складки).
• Повышенная тяга к солёной пище (12–19% пациентов) — специфический признак минералокортикоидного дефицита; её отсутствие при вторичной форме является важным дифференциально-диагностическим признаком.
• При аутоиммунной первичной форме может наблюдаться сопутствующее витилиго — мелкие и крупные депигментированные пятна неправильной формы на фоне общей гиперпигментации, отражающее аутоиммунный характер поражения.
• Типичные лабораторные находки при первичной форме: гипонатриемия/гиперкалиемия (примерно у 35% пациентов), в ряде случаев гипогликемия, нормохромная анемия, эозинофилия, относительный лимфоцитоз.

Настораживающие признаки («красные флаги») угрозы адреналового криза

Прогрессирующая артериальная гипотензия вплоть до шока, спутанность сознания, выраженная мышечная слабость, упорная рвота или диарея, лихорадка, острая боль в животе, тяжёлая гипонатриемия — требуют немедленного начала лечения без ожидания результатов подтверждающих исследований.

Диагностика

Диагностический алгоритм строится по логике: подтвердить дефицит кортизола → определить уровень поражения (первичный/вторичный) → установить конкретную этиологию.

Лабораторная диагностика

• Утренний (8:00–9:00) сывороточный кортизол: уровень <5 мкг/дл (<140 нмоль/л) делает надпочечниковую недостаточность высоковероятной; уровень >10 мкг/дл (>275 нмоль/л) делает её маловероятной; значения 5–10 мкг/дл представляют собой «серую зону», требующую проведения стимуляционного теста. Необходимо учитывать влияние кортизол-связывающего глобулина (повышается при приёме эстрогенов, снижается при циррозе печени и сепсисе) и приёма экзогенных стероидов на интерпретацию результата.
• Стимуляционная проба с АКТГ (синтетический аналог АКТГ в дозе 250 мкг внутривенно или внутримышечно у детей старшего возраста, доза корректируется по массе тела у детей раннего возраста): определяют уровень кортизола исходно и через 30/60 минут; пиковый уровень <500 нмоль/л (<18 мкг/дл) подтверждает диагноз надпочечниковой недостаточности. Чувствительность теста для первичной формы высокая, для вторичной формы существенно ниже (~64%), поскольку при недавнем начале заболевания кора надпочечника ещё не успевает атрофироваться и может сохранять способность отвечать на экзогенную стимуляцию.
• Определение уровня поражения: значительное повышение плазменного АКТГ (более чем в 2 раза выше верхней границы нормы) свидетельствует о первичной форме; повышение ренина плазмы со снижением альдостерона также характерно для первичной формы; низкий или нормальный уровень АКТГ на фоне сниженного кортизола указывает на вторичную/третичную форму. Снижение уровня дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) поддерживает диагноз надпочечниковой недостаточности любого генеза.
• Установление этиологии: определение антител к 21-гидроксилазе (положительны приблизительно у 90% пациентов при недавнем аутоиммунном дебюте заболевания); при отрицательном результате у мальчиков показано определение очень длинноцепочечных жирных кислот (для исключения адренолейкодистрофии); при подозрении на врождённую гиперплазию коры надпочечников — определение уровня 17-гидроксипрогестерона.

Инструментальная диагностика

• Компьютерная томография надпочечников — при подозрении на туберкулёзное поражение, кровоизлияние в надпочечники, метастатическое поражение, если этиология не установлена лабораторными методами.
• Магнитно-резонансная томография гипофиза — при подтверждённой вторичной форме заболевания для исключения объёмного образования или иной патологии гипофизарно-гипоталамической области.

Дифференциальная диагностика

Синдром хронической усталости, депрессивное расстройство, гастроэнтерит и другие причины «острого живота» у ребёнка, нервная анорексия и кахексия при онкологических заболеваниях, первичный гипотиреоз, гипонатриемия иного генеза (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), сепсис и шок иной этиологии.

УвеличитьПредлагаемый диагностический подход при надпочечниковой недостаточности Источник: Vaidya A, Findling J, Bancos I. Adrenal Insufficiency in Adults. JAMA. 2025.

Лечение

Заместительная терапия глюкокортикоидами

Препаратом выбора у детей является гидрокортизон в дозе 8–10 мг/м² площади поверхности тела в сутки (эквивалентно приблизительно 15–25 мг/сут у взрослых), назначаемый в 2–3 приёма перорально с наибольшей долей суточной дозы в утренние часы (например, при трёхкратном приёме — около половины дозы при пробуждении, оставшаяся часть распределяется на два последующих приёма). Дозы подбираются индивидуально и регулярно пересматриваются в зависимости от возраста ребёнка, темпов роста, наличия интеркуррентных заболеваний и стрессовых ситуаций.

Действующие российские клинические рекомендации по врождённой дисфункции коры надпочечников (Минздрав России, 2025 г., пересмотр не позднее 2027 г.) приводят несколько более широкий и возраст-стратифицированный диапазон дозирования: у детей первого года жизни суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления избыточной секреции АКТГ, может достигать 20 мг/м²; у детей старше года — в среднем 10–15 мг/м²/сут, с приёмом три раза в сутки равными дозами каждые 8 часов. Контроль адекватности терапии проводится преимущественно клинически (отсутствие симптомов недостаточной или избыточной дозы, нормальные темпы роста и физического развития); уровень АКТГ для рутинного титрования дозы не используется. У взрослых пациентов альтернативой является преднизолон в дозе 3–5 мг/сут; дексаметазон для длительной заместительной терапии нежелателен ввиду высокого риска кушингоидных побочных эффектов и супрафизиологической продолжительности действия.

Заместительная терапия минералокортикоидами (только при первичной форме с доказанной минералокортикоидной недостаточностью)

Применяется флудрокортизон в дозе 0,05–0,2 мг/сут (обычно около 0,1 мг/сут), назначаемый в 1–2 приёма в утренние часы (либо разделённый на приёмы в 6 и 17 часов). Согласно российским клиническим рекомендациям (2025 г.), точный диапазон составляет 0,05–0,15 мг/сут в 1–2 приёма (в 6:00–7:00 и в 16:00–17:00), при этом у детей грудного возраста потребность в минералокортикоиде существенно выше и может достигать 0,3 мг/сут. Контроль адекватности дозы осуществляется по уровню электролитов плазмы (натрий, калий), показателям ортостатического артериального давления и активности ренина плазмы. При вторичной и третичной формах минералокортикоидная терапия не требуется. Ограничение потребления поваренной соли при первичной форме не показано; в жаркое время года или при повышенном потоотделении может потребоваться временное увеличение дозы флудрокортизона.

Немедикаментозное лечение и обучение семьи

Ключевым компонентом ведения ребёнка с хронической надпочечниковой недостаточностью является обязательное обучение пациента и его семьи правилам «дней болезни» (стресс-дозирование): российские клинические рекомендации формулируют это точно как увеличение дозы глюкокортикоидов в 2–3 раза при присоединении интеркуррентных заболеваний у детей с классическими формами врождённой дисфункции коры надпочечников; при рвоте, диарее или невозможности перорального приёма препарата — экстренное внутримышечное введение гидрокортизона с немедленным обращением за медицинской помощью. Семье необходимо иметь при себе набор для экстренной самостоятельной инъекции гидрокортизона, а ребёнку — носить медицинский браслет или карту с указанием диагноза.

Хирургическое лечение

Самостоятельного хирургического лечения хронического гипокортицизма не существует; хирургические вмешательства направлены на устранение первопричины заболевания (например, удаление аденомы гипофиза при вторичной форме, обусловленной объёмным образованием).

Осложнения

Адреналовый (аддисонический) криз — жизнеугрожающая острая декомпенсация хронической надпочечниковой недостаточности, проявляющаяся рефрактерной к вазопрессорам артериальной гипотензией вплоть до шока, тяжёлой гипонатриемией, нарушением сознания, гипогликемией, а при первичной форме — также гиперкалиемией. У взрослых пациентов частота криза составляет приблизительно 6–8% в год (3–8 на 100 пациенто-лет); практически у всех пациентов удаётся выявить провоцирующий фактор (чаще всего желудочно-кишечная или иная инфекция, оперативное вмешательство, самостоятельная отмена глюкокортикоидной терапии). До постановки диагноза до половины пациентов с первичной формой переносят как минимум один эпизод криза, что подчёркивает важность своевременного распознавания заболевания у детей.

Экстренная терапия адреналового криза должна начинаться немедленно, не дожидаясь результатов подтверждающего обследования: болюсное внутривенное введение гидрокортизона в стресс-дозе — согласно российским клиническим рекомендациям (2025 г.), 2 мг/кг (максимально 100 мг), а детям до 28 дней жизни — 4 мг/кг, — с последующей непрерывной инфузией либо повторными внутривенными введениями каждые 6 часов, активная регидратация 0,9% раствором натрия хлорида в первый час терапии, коррекция гипогликемии; дополнительное назначение флудрокортизона не требуется, пока суточная доза гидрокортизона превышает заместительный уровень (обладает достаточной минералокортикоидной активностью в высоких дозах); обязательно проводится лечение провоцирующего заболевания.

Хронические осложнения: сниженное качество жизни, повышенный риск инфекционных заболеваний, метаболические нарушения (нарушение углеводного обмена, артериальная гипертензия, дислипидемия при избыточной заместительной терапии), тревожные и депрессивные расстройства; при передозировке глюкокортикоидов — задержка роста, остеопороз и кушингоидные проявления, что делает регулярный мониторинг темпов роста ребёнка обязательным компонентом наблюдения.

Профилактика

Первичная профилактика: специфической профилактики аутоиммунной формы не существует; для ятрогенной (глюкокортикоид-индуцированной) формы — назначение минимально достаточных доз и длительности терапии глюкокортикоидами с постепенной отменой при необходимости прекращения лечения; своевременная диагностика и лечение туберкулёза как причины первичной формы в эндемичных регионах.

Вторичная профилактика (предотвращение криза и прогрессирования заболевания): регулярное повторное обучение пациента и семьи правилам «дней болезни»; обеспечение семьи набором для экстренной самостоятельной инъекции гидрокортизона, медицинским браслетом или картой с указанием диагноза; периодический контроль электролитов, артериального давления, признаков недостаточной или избыточной дозы заместительной терапии, а также темпов роста и полового развития ребёнка; ежегодный скрининг сопутствующих аутоиммунных заболеваний при первичной аутоиммунной форме. Раннее обучение и своевременное догоспитальное стресс-дозирование доказанно снижают частоту развития адреналовых кризов.

Прогноз

При своевременной диагностике и адекватно подобранной заместительной терапии прогноз для жизни в целом благоприятный, однако даже на фоне современного лечения сохраняется повышенная смертность по сравнению с общей популяцией и сниженное качество жизни. По данным метаанализа 2025 г., смертность при первичной форме заболевания повышена приблизительно в 2,5 раза, ведущей причиной смерти являются сердечно-сосудистые заболевания, а при врождённой гиперплазии коры надпочечников — непосредственно адреналовый криз. Летальность собственно адреналового криза оценивается на уровне около 0,5 на 100 пациенто-лет, при этом значительная часть таких смертей потенциально предотвратима при адекватном обучении пациента и семьи правилам стресс-дозирования. Для большинства форм заболевания (первичной и большинства случаев вторичной) прогноз в отношении полного выздоровления неблагоприятен, поскольку заместительная терапия является пожизненной; исключение составляет ятрогенная третичная форма, которая может быть обратимой после постепенной отмены экзогенных глюкокортикоидов и восстановления функции оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники.

Позиция клинических рекомендаций РФ и ВОЗ

Диагностика и лечение хронической надпочечниковой недостаточности у детей в Российской Федерации регламентируются клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ «Врождённая дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)» (утв. 2025 г., пересмотр не позднее 2027 г.) — как наиболее частой педиатрической причины заболевания (частота классических форм в РФ 1:9500 новорождённых). Именно из этого документа взяты приведённые выше точные, возраст-стратифицированные дозировки гидрокортизона и флудрокортизона, схема стресс-дозирования и протокол купирования адреналового криза (включая отдельную дозу для детей до 28 дней жизни). Документ также указывает, что пороговые значения 17-гидроксипрогестерона для неонатального скрининга врождённой дисфункции коры надпочечников устанавливаются индивидуально каждой лабораторией в зависимости от массы тела ребёнка при рождении, а не задаются единым федеральным нормативом. Принципы заместительной терапии в целом соответствуют международному консенсусу, включая клинические рекомендации Эндокринологического общества (Endocrine Society, 2016) и совместное руководство Европейского общества эндокринологов и Эндокринологического общества по глюкокортикоид-индуцированной надпочечниковой недостаточности (2024), однако именно российский документ задаёт обязательные к применению в РФ количественные ориентиры. Дети с установленным диагнозом хронической надпочечниковой недостаточности подлежат диспансерному наблюдению врачом-эндокринологом с оценкой физического и полового развития, а также регулярным переобучением семьи мерам экстренной помощи при угрозе адреналового криза.