Синдром Алажилля

Определение

Синдром Алажилля, также известный как синдромное снижение числа междольковых желчных протоков или артериопечёночная дисплазия, — мультисистемное аутосомно-доминантное нарушение развития с очень вариабельными проявлениями. Впервые описан Алажиллем в 1969 г. с акцентом на печёночные проявления; в 1975 г. установлены специфические диагностические критерии, носящие его имя. Является наиболее распространённой формой семейного внутрипечёночного холестатического синдрома.

Эпидемиология

• Согласно литературным данным, распространённость СА составляет 1 на 30000–50000; однако, учитывая широкую вариабельность клинических проявлений и пенетрантности, синдром, по всей видимости, встречается значительно чаще, чем диагностируется — часть носителей патогенного варианта имеет минимально выраженный фенотип и остаётся невыявленной.
• Наследование аутосомно-доминантное, но пенетрантность и экспрессивность крайне вариабельны даже внутри одной семьи — один и тот же патогенный вариант JAG1 может давать у одного члена семьи тяжёлый холестаз с потребностью в трансплантации, а у другого — лишь минимальные изменения (например, изолированный задний эмбриотоксон), выявляемые только при целенаправленном обследовании.
• Значительная доля случаев (по разным оценкам, до половины) представляет собой de novo мутации, то есть возникает у ребёнка при отсутствии заболевания у родителей.

Этиология и факторы риска

Ген	Доля случаев	Функция
JAG1	~94%	Лиганд сигнального пути Notch (Jagged1)
NOTCH2	~1–2%	Рецептор сигнального пути Notch
Не идентифицирован	Остальные случаи	Предполагается вовлечение иных компонентов пути Notch или регуляторных областей

Оба гена кодируют компоненты сигнального пути Notch — эволюционно консервативного механизма межклеточной коммуникации, критичного для дифференцировки желчных протоков, формирования клапанного аппарата и крупных сосудов сердца, развития скелета, глаз и почек в эмбриональном периоде. Именно вовлечённость единого сигнального пути в развитие столь разных органов объясняет мультисистемный характер синдрома — это не случайное сочетание независимых пороков, а системное следствие одного и того же молекулярного дефекта, реализующегося в разных тканях-мишенях.

Клиническое значение этого понимания выходит за рамки чисто теоретической генетики: осознание единого молекулярного механизма, лежащего в основе внешне разнородных проявлений (холестаз, шум в сердце, особенности внешности), помогает клиницисту распознать синдром целиком по одному характерному сочетанию признаков, а не рассматривать каждое проявление как отдельную, не связанную с прочими находку, требующую независимого диагностического поиска.

Отягощённый семейный анамнез (даже минимально выраженные изолированные признаки у родителя — например, только задний эмбриотоксон или только периферический стеноз лёгочной артерии) должен настораживать в отношении наследственной передачи варианта и обосновывает целенаправленное обследование родственников первой линии при подтверждённом диагнозе у ребёнка.

Почему один и тот же генетический дефект даёт настолько разный фенотип

Крайняя вариабельность экспрессивности СА — одна из наиболее клинически значимых особенностей заболевания, отличающая его от многих других моногенных болезней печени, где генотип относительно надёжно предсказывает фенотип (как, например, при некоторых подтипах ПСВХ, где тип мутации в BSEP достаточно последовательно коррелирует с тяжестью течения и онкологическим риском). Причины этой вариабельности до конца не установлены; обсуждается роль модифицирующих генов, эпигенетических факторов и, возможно, стохастических событий в раннем эмбриональном развитии, определяющих, в каких именно тканях-мишенях нарушение сигнального пути Notch реализуется клинически значимым образом. Практическое следствие для клинициста: генотип (наличие патогенного варианта JAG1 или NOTCH2) сам по себе не позволяет прогнозировать тяжесть будущего фенотипа у конкретного ребёнка, и наблюдение должно строиться на регулярной клинической переоценке состояния каждой системы-мишени, а не на экстраполяции тяжести течения болезни у других членов семьи с тем же генетическим вариантом.

Патогенез

Нарушение передачи сигнала Notch в развивающейся билиарной системе приводит к недостаточной дифференцировке и пролиферации холангиоцитов, следствием чего становится характерная малочисленность (гипоплазия) внутрипечёночных желчных протоков — морфологический субстрат хронического внутрипечёночного холестаза. Прогрессирующий дефицит поступления желчи в кишечник ведёт к нарушению всасывания жиров и жирорастворимых витаминов, накоплению токсичных желчных кислот в гепатоцитах и, в части случаев, к медленно прогрессирующему фиброзу печени.

Параллельно нарушенная передача Notch-сигнала в развивающемся сердце нарушает формирование клапанного аппарата и крупных сосудов (преимущественно правых отделов сердца), в костной ткани — приводит к характерным аномалиям формы позвонков, в глазу — к аномалиям развития переднего сегмента (задний эмбриотоксон), а в почках — к структурным аномалиям различной степени выраженности.

Классификация

Единой стадийной классификации СА не существует; практически значимо деление по степени тяжести вовлечения основных систем-мишеней, поскольку именно оно определяет прогноз и тактику ведения:

Ось классификации	Градации
По тяжести печёночного поражения	От минимального биохимического холестаза без клинических симптомов до прогрессирующего цирроза с печёночной недостаточностью
По тяжести кардиального поражения	От изолированного бессимптомного периферического стеноза лёгочной артерии до сложных структурных пороков (тетрада Фалло и др.), определяющих независимый и зачастую доминирующий вклад в общую выживаемость
По экспрессивности фенотипа в целом	От минимально выраженной формы (например, только задний эмбриотоксон у клинически здорового носителя патогенного варианта) до развёрнутого мультисистемного поражения всех пяти больших критериев

Практическая ценность этой неформальной классификации — в том, что она смещает клиническое мышление от вопроса «есть ли у ребёнка синдром Алажилля» (на который часто отвечает уже само генетическое тестирование) к вопросу «какова тяжесть поражения каждой конкретной системы у этого ребёнка», что и определяет реальный план наблюдения и лечения. Составление подобной посистемной «карты тяжести» на момент постановки диагноза и её регулярное обновление — практический инструмент, полезный как для координации между специалистами разных профилей, так и для содержательного, конкретного разговора с семьёй о прогнозе (см. «Прогноз»), вместо общих формулировок о «синдроме с широким спектром проявлений».

Клиническая картина

• Печёночные проявления — желтуха с первых месяцев жизни, выраженный кожный зуд (один из наиболее тяжёлых симптомов синдрома), гепатомегалия, кожные ксантомы на фоне выраженной гиперхолестеринемии.
• Сердечно-сосудистые проявления — систолический шум при аускультации (часто первая находка, наводящая на диагноз), признаки периферического стеноза лёгочной артерии; реже — цианоз при более сложных структурных пороках.
• Скелетные особенности — как правило, бессимптомны и выявляются только при целенаправленной рентгенографии позвоночника («бабочковидные» позвонки); в отдельных случаях — низкорослость, укорочение дистальных фаланг пальцев.
• Глазные особенности — задний эмбриотоксон, как правило, бессимптомен и не влияет на остроту зрения; выявляется только при офтальмологическом осмотре.
• Характерный внешний облик — выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, прямой нос с округлым кончиком, выступающий подбородок; черты становятся более выраженными и узнаваемыми с возрастом, у младенцев могут быть неочевидны.
• Почечные проявления — вариабельны, от бессимптомных структурных аномалий, выявляемых только при УЗИ, до клинически значимой почечной дисфункции.
• Задержка физического развития — частое проявление, связанное с сочетанием мальабсорбции жиров на фоне холестаза, повышенных метаболических потребностей и, в части случаев, самостоятельного вклада основного генетического дефекта в регуляцию роста; задержка роста может сохраняться даже после успешной коррекции нутритивного статуса, что отличает её от чисто вторичной, полностью обратимой мальабсорбционной задержки развития при других причинах холестаза.
• Неврологические/поведенческие особенности — у части детей описаны неспецифические трудности обучения и особенности поведения, требующие индивидуальной оценки развития.

Диагностика

Классические диагностические критерии

Диагноз традиционно устанавливается на основании малочисленности междольковых желчных протоков на биопсии печени в сочетании с не менее чем тремя из пяти больших клинических критериев:

Критерий	Проявление
Хронический холестаз	Конъюгированная гипербилирубинемия, значительно повышенные ГГТ, холестерин, желчные кислоты сыворотки
Поражение сердца	Чаще всего — периферический стеноз лёгочной артерии; реже — тетрада Фалло и другие структурные аномалии, преимущественно правых отделов сердца
Скелетные аномалии	«Бабочковидные» позвонки (расщепление тел позвонков) — наиболее распространённая скелетная находка
Глазные изменения	Задний эмбриотоксон — визуализируется при офтальмологическом осмотре щелевой лампой; диагностически важен, когда прочие методы ограничены
Характерные черты лица	Выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, прямой нос, выступающий подбородок — формируют узнаваемый, но не строго специфичный внешний облик

Дополнительно — почечные аномалии различной структуры и выраженности, повышающие общую диагностическую вероятность при их наличии.

Пересмотренные критерии при генетическом подтверждении

При генетически подтверждённом диагнозе (выявление патогенного варианта JAG1 или NOTCH2) биопсия печени и строгое соответствие числу больших критериев не является обязательным условием для установления диагноза — этот пересмотр отражает признание крайней вариабельности пенетрантности синдрома, при которой ожидание полного классического фенотипа привело бы к пропуску значительной части случаев с минимальными проявлениями.

Объём обследования

• Биохимия — фракционированный билирубин, ГГТ (обычно резко повышена), холестерин (нередко с формированием кожных ксантом), желчные кислоты сыворотки, коагулограмма.
• УЗИ органов брюшной полости — оценка структуры печени и желчных путей; отсутствие визуализируемого желчного пузыря не является диагностическим признаком (в отличие от билиарной атрезии).
• Гепатобилисцинтиграфия — часть первичного обследования ребёнка с подозрением на СА при наличии желтухи.
• Биопсия печени — малочисленность (гипоплазия) междольковых желчных протоков; при стабильном течении и установленном генетическом диагнозе повторная биопсия не требуется, даже если малочисленность протоков не была очевидна при первичной биопсии (что бывает на ранних стадиях, когда протоковая гипоплазия ещё не полностью сформировалась).
• Эхокардиография — целенаправленный поиск периферического стеноза лёгочной артерии и других структурных аномалий сердца.
• Рентгенография позвоночника — выявление «бабочковидных» позвонков.
• Офтальмологический осмотр щелевой лампой — поиск заднего эмбриотоксона.
• Молекулярно-генетическое тестирование JAG1/NOTCH2 — подтверждающий и, при отсутствии полного классического фенотипа, решающий диагностический метод.

Диагностический путь при подозрении на синдром Алажилля

1. 1

   Холестаз у ребёнка + любые внепечёночные признаки (сердце, скелет, глаза, лицо, почки) → комплексное обследование по перечисленным системам

2. 2

   Биохимия + УЗИ + эхокардиография + рентгенография позвоночника + офтальмологический осмотр

3. 3

   ≥3 из 5 больших критериев + малочисленность протоков на биопсии → классический диагноз подтверждён

4. 4

   Неполный фенотип, но убедительное подозрение → молекулярно-генетическое тестирование JAG1/NOTCH2

5. 5

   Патогенный вариант выявлен → диагноз подтверждён без необходимости строгого соответствия классическим критериям и без обязательной повторной биопсии

6. 6

   Обследование родственников первой линии на предмет минимально выраженных изолированных признаков (задний эмбриотоксон, лёгочный стеноз)

Дифференциальная диагностика

Состояние	Отличительные признаки
Билиарная атрезия	Отсутствие контрастирования при интраоперационной холангиографии; отсутствуют сопутствующие пороки сердца/скелета/глаз, характерные для СА
ПСВХ	Отсутствие внепечёночных проявлений (сердце, скелет, лицо); иной генетический профиль (ATP8B1, ABCB11, ABCB4 и др.)
Изолированные врождённые пороки сердца	Отсутствие холестаза и прочих системных проявлений СА
Идиопатический неонатальный гепатит	Отсутствие идентифицируемого генетического дефекта и специфических внепечёночных стигм
Другие синдромы с нарушением развития желчных путей	Иной набор сопутствующих аномалий, иной генетический профиль

Лечение

Тактика ведения ребёнка с синдромом Алажилля

1. 1

   Подтверждённый диагноз → урсодезоксихолевая кислота как терапия первой линии для стимуляции желчеоттока

2. 2

   Недостаточный контроль зуда на УДХК → рифампицин или налтрексон в дополнение

3. 3

   Сохраняющийся резистентный зуд → холестирамин; рассмотрение IBAT-ингибитора (одевиксибат/мараликсибат) — международная практика, не отражённая в устаревших российских КР

4. 4

   Труднокупируемый зуд, неэффективность медикаментозной терапии → хирургическое желчеотведение до рассмотрения трансплантации

5. 5

   Жирорастворимые витамины по отдельности (не в составе обычных поливитаминов) — обязательный компонент ведения при любой степени холестаза

6. 6

   Нарушение синтетической функции печени, неустранимая портальная гипертензия, переломы костей, тяжёлый зуд, ксантомы, задержка роста → оценка на предмет трансплантации печени

7. 7

   Спленомегалия → ограничение контактных видов спорта и травмоопасных нагрузок из-за риска повреждения селезёнки

8. 8

   Параллельно — кардиологическое, офтальмологическое и нефрологическое наблюдение по показаниям, независимо от тяжести печёночного поражения

Медикаментозная терапия зуда

Холестаз при СА, как правило, глубокий, а зуд — один из наиболее тяжёлых и резистентных симптомов среди всех холестатических заболеваний детского возраста.

Препарат	Роль	Комментарий
Урсодезоксихолевая кислота	Первая линия	Стимулирует отток желчи; у многих пациентов зуд, тем не менее, сохраняется даже на фоне терапии
Рифампицин	Дополнительная терапия при недостаточном эффекте УДХК	Предполагаемый механизм — индукция ферментов печёночного метаболизма потенциальных пруритогенов
Налтрексон	Дополнительная терапия	Антагонист опиоидных рецепторов; облегчает зуд у части пациентов с недостаточным ответом на УДХК
Холестирамин	Секвестрант желчных кислот	Связывает желчные кислоты в кишечнике, снижая их энтерогепатическую циркуляцию
Одевиксибат	IBAT-ингибитор	Стартовая доза 40 мкг/кг 1 раз в сутки, при необходимости — до 120 мкг/кг 1 раз в сутки; одобрен FDA для купирования зуда при холестатических заболеваниях, включая СА, с 12 месяцев; принимать утром перед завтраком с достаточным количеством жидкости
Мараликсибат	IBAT-ингибитор	380 мкг/кг 1 раз в сутки (доза для СА — отличается от дозы при ПСВХ, см. Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis); одобрен FDA с 1 года жизни на основании исследования ICONIC, показавшего статистически значимое и устойчивое (сохраняющееся на протяжении 4 лет) снижение зуда

Общая эскалационная стратегия: начинать с УДХК, при недостаточном эффекте последовательно добавлять или заменять препаратом рифампицин/налтрексон/холестирамин, а при современных возможностях — рассматривать переход на IBAT-ингибитор до эскалации к хирургическому желчеотведению, поскольку пероральная фармакотерапия сопряжена с существенно меньшим бременем для ребёнка, чем формирование билиарной стомы.

Клиническое значение исследования ICONIC

Одобрение мараликсибата для синдрома Алажилля основано на результатах исследования ICONIC — рандомизированного исследования 2 фазы, продемонстрировавшего статистически значимое снижение выраженности зуда по сравнению с плацебо, сохранявшееся при длительном наблюдении на протяжении 4 лет открытой фазы продолжения. Это стало первым одобренным FDA специфическим лекарственным средством именно для синдрома Алажилля — до этого все применявшиеся препараты (УДХК, рифампицин, холестирамин, налтрексон) использовались off-label, экстраполированные из общей практики лечения холестатического зуда, без исследований, специально спланированных для этой нозологии. Появление препарата с формальной регистрацией по показанию «синдром Алажилля» меняет и юридический, и практический статус терапии зуда при этом заболевании, хотя доступность препарата и его включение в клиническую практику вне стран его регистрации остаётся неравномерным.

Хирургическое лечение

Желчеотведение (частичное наружное билиарное отведение) было успешно применено у части пациентов и должно рассматриваться до трансплантации с целью устранения труднокупируемого зуда, если медикаментозная терапия, включая современные IBAT-ингибиторы, не даёт достаточного эффекта. Принцип действия операции тот же, что и при других тяжёлых холестатических заболеваниях детского возраста (см. Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis) — прерывание энтерогепатической циркуляции желчных кислот за счёт наружного отведения части желчи, снижающее их суммарное накопление в организме и, соответственно, интенсивность зуда.

Трансплантация печени показана при нарушении синтетической функции печени, неустранимой портальной гипертензии, патологических переломах костей, тяжёлом резистентном зуде, ксантомах, а также задержке роста. Трансплантация становится необходимой примерно у 15–20% пациентов с печёночными проявлениями, манифестировавшими в младенчестве. Посттрансплантационная выживаемость составляет 79–100% по разным сериям. Решение о трансплантации у ребёнка с СА требует обязательной предварительной оценки степени сердечного и лёгочного поражения, поскольку именно эти сопутствующие факторы, а не сама по себе печёночная недостаточность, определяют операционный и периоперационный риск и должны быть учтены при формировании индивидуального плана вмешательства и последующего наблюдения.

Ведение внепечёночных проявлений

• Особенности роста и питания — регулярная оценка нутритивного статуса; при выраженном холестазе — специализированное питание с повышенным содержанием среднецепочечных триглицеридов, аналогично другим тяжёлым холестатическим заболеваниям (см. Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis).
• Сердечно-сосудистая система — кардиологическое наблюдение и, при значимом стенозе лёгочной артерии или иной структурной патологии, соответствующая кардиохирургическая коррекция по стандартным протоколам.
• Офтальмологическое наблюдение — периодический контроль, хотя задний эмбриотоксон сам по себе, как правило, не требует лечения и не влияет на зрительные функции.
• Скелетная система — ортопедическое наблюдение при выраженных аномалиях позвоночника; общая настороженность в отношении патологических переломов на фоне остеопении, ассоциированной с хроническим холестазом и дефицитом витамина D.
• Мочеполовая система — нефрологическое наблюдение при выявленных структурных почечных аномалиях.
• Особенности развития и поведения — оценка нервно-психического развития; при выявленных отклонениях — своевременная коррекционная работа.
• Сосудистая система в целом — помимо периферического стеноза лёгочной артерии, у части пациентов описаны аномалии других сосудистых бассейнов, включая внутричерепные сосуды, что имеет значение при планировании любых инвазивных процедур и при оценке риска травмы головы.

Осложнения

• Прогрессирующее поражение печени — цирроз и печёночная недостаточность у части пациентов, особенно при глубоком стойком холестазе.
• Портальная гипертензия — варикозное расширение вен пищевода, спленомегалия с риском разрыва селезёнки при травме — обосновывает ограничение контактных видов спорта.
• Патологические переломы костей — на фоне остеопении, вторичной по отношению к хроническому холестазу и мальабсорбции витамина D.
• Тяжёлая гиполипидемическая ксантоматоза — образование кожных ксантом на фоне выраженной гиперхолестеринемии, характерной для холестаза.
• Сердечно-сосудистые осложнения — при выраженной структурной патологии сердца выживаемость в течение 6 лет составляет лишь около 40%, что резко контрастирует с прогнозом при изолированном или умеренном печёночном поражении.
• Внутричерепные кровоизлияния — описанное, хотя и не самое частое, осложнение, ассоциированное как с коагулопатией на фоне тяжёлого холестаза и дефицита витамина K, так и с сосудистыми аномалиями, иногда сопутствующими синдрому.
• Дефицит жирорастворимых витаминов — с соответствующими клиническими последствиями (коагулопатия при дефиците витамина K, метаболическая болезнь костей при дефиците витамина D).
• Осложнения хирургического желчеотведения (при выполнении) — раздражение кожи вокруг стомы, электролитные нарушения на фоне наружной потери желчи.
• Прогрессирующая почечная дисфункция — у части пациентов со структурными почечными аномалиями, требующая координированного нефрологического наблюдения параллельно с гепатологическим.
• Сосудистые аномалии центральной нервной системы — реже описанное, но клинически значимое проявление, повышающее риск внутричерепного кровоизлияния независимо от коагуляционного статуса, что требует особой настороженности при любой травме головы у ребёнка с СА.

Прогноз

Прогноз при синдроме Алажилля существенно варьирует и определяется в первую очередь степенью вовлечения сердца, а не только тяжестью печёночного поражения:

• Выживаемость 26 индивидов в течение 19 лет без трансплантации печени составила примерно 50%, а с трансплантацией (которую в этой выборке получили все выжившие) 20-летняя выживаемость оценена в 87%.
• В другой серии из 92 индивидов 20-летняя выживаемость в целом составила 75%, с 80% для тех, кому не потребовалась трансплантация, и 60% для нуждавшихся в ней.
• Для пациентов со структурными поражениями сердца выживаемость в течение 6 лет составляет лишь 40% — эта цифра принципиально важна для консультирования семьи: печёночный прогноз сам по себе может быть управляем современной терапией, но сопутствующий тяжёлый порок сердца способен доминировать в определении общей выживаемости независимо от успешности печёночного лечения.
• Трансплантация печени становится необходимой у 15–20% пациентов с печёночными проявлениями в младенчестве, с посттрансплантационной выживаемостью 79–100%.
• Пациенты с синдромом Алажилля в целом рассматриваются как хорошие кандидаты для трансплантации печени, хотя заболеваемость и смертность после трансплантации существенно зависят от степени сопутствующего вовлечения сердца и лёгких, а не только от печёночного статуса.

Практический вывод для консультирования семьи: прогноз при СА невозможно свести к единой цифре или единому сценарию, поскольку два ребёнка с одинаковым генетическим вариантом могут иметь принципиально разную траекторию — от минимальных проявлений без потребности в лечении до тяжёлого мультисистемного поражения с ранней трансплантацией печени и сложной кардиохирургической коррекцией. Именно поэтому обсуждение прогноза целесообразно строить вокруг конкретной, уже выявленной у ребёнка тяжести поражения каждой системы (см. «Классификация»), а не вокруг общей статистики по заболеванию в целом, которая объединяет крайне разнородную по тяжести популяцию пациентов.

Профилактика

Первичная профилактика синдрома Алажилля невозможна ввиду его генетической, преимущественно аутосомно-доминантной природы, включая значительную долю de novo мутаций. Профилактические усилия сосредоточены на:

• Медико-генетическом консультировании семьи — обсуждение аутосомно-доминантного наследования, риска 50% для последующих детей при наличии патогенного варианта у одного из родителей, и вероятности de novo мутации при отсутствии заболевания у обоих родителей.
• Целенаправленном обследовании родственников первой линии — учитывая крайне вариабельную пенетрантность, у родителя ребёнка с СА могут выявляться минимально выраженные изолированные признаки (задний эмбриотоксон, бессимптомный лёгочный стеноз), не диагностированные ранее; их выявление важно как для медико-генетического консультирования, так и для понимания собственных рисков у самого родителя.
• Ежегодном лабораторном мониторинге при мягкой и стабильной форме заболевания — уровень билирубина, печёночных трансаминаз, ГГТ, желчных кислот сыворотки, показателей свёртываемости и уровня жирорастворимых витаминов; при стабильных показателях и установленном диагнозе повторная биопсия печени не требуется.
• Осторожности в отношении физических нагрузок у пациентов со спленомегалией — избегание экстремальных контактных видов спорта для предотвращения травматического повреждения селезёнки.
• Раздельном (не в составе обычных поливитаминных комплексов) назначении жирорастворимых витаминов с индивидуальным подбором дозы — обычные поливитамины часто не обеспечивают адекватного уровня этих витаминов у детей с выраженным холестазом; при этом витамин A обычно не назначают дополнительно из-за риска гепатотоксичности при избыточном накоплении на фоне уже нарушенной экскреторной функции печени.
• Мультидисциплинарной координации наблюдения — учитывая одновременное вовлечение печени, сердца, скелета, глаз и почек, ведение ребёнка с СА требует согласованной работы гастроэнтеролога/гепатолога, кардиолога, офтальмолога, нефролога и ортопеда, а не изолированного наблюдения только по печёночному профилю; отсутствие такой координации — самостоятельный, устранимый фактор риска пропуска клинически значимого прогрессирования во внепечёночных системах.
• Плановой предоперационной оценке перед любым хирургическим вмешательством (включая стоматологические манипуляции и малые операции, не связанные напрямую с СА) — учитывая возможную коагулопатию на фоне дефицита витамина K и сопутствующую сердечную патологию, предварительная консультация гепатолога и кардиолога снижает риск периоперационных осложнений, которые в общей педиатрической практике для этих же вмешательств считались бы минимальными.