Поражение лёгких при наследственных болезнях соединительной ткани у детей

Определение

Наследственные болезни соединительной ткани в контексте бронхолёгочной патологии — группа генетических заболеваний коллагена и связанных структурных белков внеклеточного матрикса (в первую очередь фибриллина-1 при синдроме Марфана, различных типов коллагена при синдроме Элерса — Данло), при которых структурная неполноценность соединительнотканного каркаса лёгочной паренхимы, плевры и грудной клетки приводит к характерным, хотя и вторичным по отношению к системному заболеванию, лёгочным проявлениям.

Эпидемиология

• Синдром Марфана — частота приблизительно 1 на 5 000 живорождённых, аутосомно-доминантное наследование с высокой пенетрантностью, но вариабельной экспрессивностью.
• Спонтанный пневмоторакс развивается у значимой части (по разным оценкам, порядка 4–11%) пациентов с синдромом Марфана в течение жизни, нередко в подростковом или молодом взрослом возрасте, часто рецидивирует.
• Синдром Элерса — Данло — гетерогенная группа с суммарной частотой различных типов приблизительно 1 на 5 000; лёгочные проявления наиболее характерны для сосудистого типа (тип IV, обусловленного мутациями COL3A1), хотя описаны и при других типах.
• Буллёзная эмфизема верхних долей — характерная, хотя не универсальная, рентгенологическая находка при обоих заболеваниях, нередко выявляемая случайно при визуализации по другому поводу.

Патогенез лёгочных проявлений

Синдром Марфана. Мутации гена FBN1 приводят к структурной неполноценности фибриллина-1 — гликопротеина, формирующего микрофибриллы внеклеточного матрикса, обеспечивающие как механическую прочность, так и регуляцию биодоступности трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Нарушение архитектуры эластических волокон альвеолярных стенок и висцеральной плевры приводит к формированию субплевральных булл и блебов, преимущественно в верхушечных отделах лёгких (зона наибольшего механического напряжения при дыхательных движениях), которые при разрыве вызывают спонтанный пневмоторакс. Тот же дефект эластического каркаса лежит в основе характерных для синдрома Марфана скелетных изменений грудной клетки (килевидная или воронкообразная деформация, долихостеномелия), которые сами по себе также могут вносить вклад в рестриктивные нарушения вентиляции.

Синдром Элерса — Данло. Дефект синтеза или структуры коллагена (тип зависит от конкретной генетической формы) приводит к аналогичной структурной неполноценности соединительнотканного каркаса лёгочной паренхимы и сосудистой стенки. При сосудистом типе (COL3A1) дополнительно значим риск спонтанного разрыва крупных сосудов, включая лёгочные артерии, — редкое, но катастрофическое осложнение.

Гентские критерии и место лёгочных проявлений в диагностике синдрома Марфана

Диагноз синдрома Марфана устанавливается по пересмотренным Гентским критериям (2010), которые принципиально не включают лёгочные проявления (буллёзную эмфизему, спонтанный пневмоторакс) в число диагностических признаков — основной вес в критериях отдан дилатации/диссекции корня аорты, эктопии хрусталика, генетическому подтверждению мутации FBN1 и системному баллу, суммирующему второстепенные скелетные и иные признаки. Это принципиальный практический момент: лёгочные проявления следует рассматривать как клинически значимое, но диагностически вспомогательное проявление уже установленного или заподозренного по другим критериям синдрома, а не как самостоятельное основание для постановки диагноза — подросток с изолированным спонтанным пневмотораксом и марфаноидным habitus нуждается в полноценном обследовании по Гентским критериям (в первую очередь ЭхоКГ для оценки корня аорты и офтальмологический осмотр на предмет эктопии хрусталика), а не в диагнозе «синдром Марфана» на основании одного лишь эпизода пневмоторакса.

Клиническая картина

Спонтанный пневмоторакс:

• внезапная односторонняя боль в груди, часто плевритического характера, и остро возникшая одышка;
• у подростка с характерным марфаноидным фенотипом (высокий рост, долихостеномелия, арахнодактилия, килевидная/воронкообразная деформация грудной клетки, гипермобильность суставов) эти симптомы требуют немедленного исключения пневмоторакса, а не рутинной трактовки как костно-мышечной боли или проявления тревожности;
• склонность к рецидивированию — повторные эпизоды на той же или контралатеральной стороне нередки.

Буллёзная эмфизема:

• в большинстве случаев протекает бессимптомно и выявляется случайно при визуализации;
• может служить рентгенологическим предиктором повышенного риска будущего пневмоторакса.

Рестриктивные нарушения вентиляции:

• у пациентов с выраженной деформацией грудной клетки (килевидная, воронкообразная) — снижение жизненной ёмкости лёгких вследствие механического ограничения экскурсии грудной клетки, а не первичного паренхиматозного поражения.

Сопутствующие кардиологические проявления (не лёгочные по сути, но требующие учёта при оценке одышки): прогрессирующая дилатация корня аорты, пролапс митрального клапана — определяют необходимость регулярного кардиологического наблюдения параллельно с любым респираторным обследованием.

Сосудистый тип синдрома Элерса — Данло: расширенная характеристика

Сосудистый тип синдрома Элерса — Данло (ранее обозначавшийся как тип IV), обусловленный мутациями COL3A1 (гена коллагена III типа), заслуживает отдельного, более настороженного подхода по сравнению с остальными формами ввиду принципиально более высокого риска катастрофических осложнений в детском и молодом взрослом возрасте. Помимо описанного выше редкого риска спонтанного разрыва лёгочных сосудов, у пациентов с этим типом значимо повышен риск спонтанного разрыва других полых органов и крупных артерий (кишечника, матки при беременности, артерий среднего и крупного калибра) — эти события могут развиваться без предшествующей травмы и без предупреждающих симптомов, что кардинально отличает клиническую настороженность, требуемую при сосудистом типе, от существенно более благоприятного по этому параметру классического и гипермобильного типов синдрома Элерса — Данло. Кожные проявления (тонкая, полупрозрачная кожа с хорошо видимой венозной сетью, лёгкое образование гематом) и характерные черты лица (тонкий нос, тонкие губы, впалые щёки) при сосудистом типе выражены сильнее, чем гипермобильность суставов, в отличие от большинства других типов синдрома Элерса — Данло, где именно гипермобильность доминирует в клинической картине. Ведение пациентов с подтверждённым сосудистым типом требует наблюдения в специализированном центре с опытом сосудистой визуализации (МР- или КТ-ангиография с минимизацией частоты исследований и лучевой нагрузки) и осторожного, консервативного подхода к любым инвазивным процедурам, включая рутинные, ввиду повышенной хрупкости сосудистой стенки.

Диагностика

• Рентгенография грудной клетки — первичный метод выявления пневмоторакса и оценки объёма коллабирования лёгкого.
• КТ грудной клетки — точная характеризация буллёзных изменений верхних долей, особенно значима при рецидивирующем пневмотораксе для планирования хирургической тактики.
• Спирометрия — оценка рестриктивного компонента при выраженной деформации грудной клетки; не является рутинным скрининговым методом при отсутствии клинических показаний.
• Генетическое тестирование (FBN1 при клиническом подозрении на синдром Марфана по Гентским критериям; COL3A1/COL5A1 и другие гены при подозрении на синдром Элерса — Данло) — подтверждающий диагноз метод, обычно инициируемый в рамках общего, а не изолированно пульмонологического обследования.
• Эхокардиография — обязательный компонент комплексного обследования при подтверждённом или заподозренном синдроме Марфана, для оценки диаметра корня аорты и клапанного аппарата; выполняется совместно с кардиологом, а не пульмонологом, но результаты значимы для общей интерпретации респираторных жалоб.

Дифференциальная диагностика острой боли в груди/одышки у подростка с наследственной дисплазией соединительной ткани

Состояние	Отличительные признаки
Спонтанный пневмоторакс	Внезапное начало, ослабление дыхания на стороне поражения, подтверждение на рентгенографии
Расслоение/острая дилатация аорты	Интенсивная, часто мигрирующая боль, асимметрия пульса/АД, подтверждение на ЭхоКГ/КТ-ангиографии — требует немедленного кардиологического/кардиохирургического вмешательства
Пролапс митрального клапана с аритмией	Сердцебиение, характерные аускультативные находки, подтверждение на ЭхоКГ
Костно-мышечная боль вследствие деформации грудной клетки	Связь с положением тела/движением, отсутствие острого начала, нормальная рентгенография лёгких

Практическое значение: у пациента с известным синдромом Марфана внезапная боль в груди требует одновременного, а не последовательного исключения и пневмоторакса, и острой кардиоваскулярной патологии (расслоение аорты) — оба состояния жизнеугрожающи и клинически могут перекрываться по симптоматике, что не позволяет ограничиться рутинной трактовкой боли как доброкачественной.

Дифференциальная диагностика буллёзных изменений верхних долей у подростка

Буллёзная эмфизема верхних долей, случайно выявленная на КТ у подростка, требует дифференциации не только в рамках наследственных болезней соединительной ткани, но и с другими генетическими причинами структурной неполноценности лёгочной ткани, поскольку тактика наблюдения и консультирования существенно различается:

• Дефицит альфа-1-антитрипсина (см. Hereditary Alpha-1 Antitrypsin Deficiency in Children) — в отличие от буллёзных изменений при синдроме Марфана/Элерса — Данло, эмфизема при дефиците ААТ типично панацинарная с базальным, а не апикальным преобладанием, и ассоциирована с определённым лабораторным маркёром (сниженный сывороточный уровень ААТ), что делает дифференциацию относительно несложной при целенаправленном тестировании;
• Синдром Birt-Hogg-Dubé (мутации FLCN) — редкая причина множественных базальных, а не апикальных кист лёгких у подростков и молодых взрослых, ассоциированная с кожными фиброфолликуломами и повышенным риском почечно-клеточного рака; лёгочные кисты при этом синдроме структурно отличаются от истинных булл при синдроме Марфана;
• Идиопатический (первичный) спонтанный пневмоторакс без известного системного заболевания соединительной ткани — наиболее частая причина в общей подростковой популяции; отсутствие марфаноидного фенотипа, нормальные результаты кардиологического обследования и отсутствие семейного анамнеза склоняют диагноз в эту сторону, хотя изолированные буллы верхних долей встречаются и вне рамок какого-либо синдромального заболевания.

Факторы риска пневмоторакса

• Наличие буллёзных изменений верхних долей по данным КТ — основной структурный субстрат риска.
• Мужской пол и высокий/астенический habitus — статистически ассоциированы с более высокой частотой спонтанного пневмоторакса при синдроме Марфана, аналогично закономерностям первичного спонтанного пневмоторакса в общей популяции.
• Курение — как и в общей популяции, дополнительно повышает риск, хотя основной механизм при этих заболеваниях структурный (генетический), а не приобретённый.
• Виды деятельности с резкими перепадами давления (подводное плавание с аквалангом, полёты на негерметизированной высоте) — противопоказаны при известных буллёзных изменениях или перенесённом эпизоде пневмоторакса.
• Ранее перенесённый эпизод пневмоторакса — самый сильный предиктор последующего рецидива, ипсилатерального либо контралатерального.

Наблюдение и катамнез

• После первого эпизода пневмоторакса — плановая КТ грудной клетки для характеризации буллёзных изменений и оценки индивидуального риска рецидива.
• Совместное наблюдение с кардиологом — обязательно на всём протяжении наблюдения при синдроме Марфана, учитывая, что кардиоваскулярный, а не лёгочный статус определяет общий долгосрочный прогноз и допустимый уровень физической активности.
• Периодическая оценка деформации грудной клетки и, при показаниях, спирометрия — при клинически значимой килевидной/воронкообразной деформации.
• Генетическое консультирование семьи — с учётом аутосомно-доминантного наследования при планировании последующих беременностей и обследования родственников первой линии.

Лечение

Тактика при спонтанном пневмотораксе у ребёнка с наследственной дисплазией соединительной ткани

1. 1

   Подозрение на спонтанный пневмоторакс (острая боль в груди + одышка у пациента с марфаноидным фенотипом/известным диагнозом) → рентгенография грудной клетки

2. 2

   Небольшой пневмоторакс, минимальные симптомы → наблюдение с контрольной рентгенографией в динамике

3. 3

   Значимый по объёму пневмоторакс или выраженная симптоматика → дренирование плевральной полости

4. 4

   Первый эпизод, разрешившийся консервативно → плановое КТ для оценки буллёзных изменений, консультирование по факторам риска рецидива

5. 5

   Рецидивирующий пневмоторакс (ипсилатеральный повторный эпизод либо контралатеральный) → хирургическое вмешательство (резекция булл + плевродез, предпочтительно торакоскопически)

6. 6

   Долгосрочно → консультирование по избеганию действий, резко повышающих внутригрудное давление (некоторые виды спорта высокой интенсивности, подводное плавание с аквалангом), совместное наблюдение с кардиологом

• Первый эпизод спонтанного пневмоторакса — тактика (наблюдение либо дренирование) определяется объёмом коллабирования лёгкого и выраженностью симптомов, аналогично ведению первичного спонтанного пневмоторакса иной этиологии.
• Рецидивирующий пневмоторакс — показание к хирургическому вмешательству: резекция буллёзных изменений с последующим плевродезом (химическим или механическим), предпочтительно торакоскопическим доступом, для минимизации риска повторных эпизодов.
• Консультирование по образу жизни — избегание видов деятельности, резко повышающих внутригрудное давление или сопряжённых с быстрыми перепадами давления (подводное плавание с аквалангом абсолютно противопоказано пациентам с известными буллёзными изменениями или перенесённым пневмотораксом); ограничения физической активности при синдроме Марфана в первую очередь определяются кардиологическими, а не лёгочными показаниями (риск, связанный с диаметром аорты), и должны согласовываться с кардиологом.
• Специфической терапии, устраняющей структурный дефект соединительной ткани лёгких, не существует — при синдроме Марфана патогенетически направленная терапия (например, лозартан, изучавшийся в отношении замедления дилатации аорты) не имеет доказанного влияния на лёгочные проявления заболевания.

Хирургическая тактика и техника плевродеза

При рецидивирующем пневмотораксе торакоскопическая резекция булл с плевродезом технически не отличается принципиально от вмешательства при первичном спонтанном пневмотораксе иной этиологии, однако требует нескольких специфических для этой группы пациентов соображений:

• Механический плевродез (абразия париетальной плевры) в целом предпочтительнее химического (тальковый плевродез) у детей и подростков ввиду отсутствия долгосрочных данных о безопасности талька в педиатрической популяции и потенциальной необходимости последующих торакальных вмешательств в течение жизни (в том числе не связанных с пневмотораксом), которым предшествующий тальковый плевродез может создать дополнительные технические сложности.
• Прицельный поиск и резекция всех визуализируемых булл, а не только той, что предположительно стала источником текущего эпизода, — поскольку буллёзные изменения при системном заболевании соединительной ткани, как правило, множественны и билатеральны по своей природе, даже если клинически манифестировал только один эпизод с одной стороны.
• Анестезиологическое обеспечение — вентиляция положительным давлением при индукции анестезии у пациента с уже имеющимся напряжённым или значимым по объёму пневмотораксом требует предварительного дренирования перед индукцией, а не одновременного выполнения обеих процедур, ввиду риска усугубления смещения средостения при позитивно-прессорной вентиляции на фоне ещё не дренированного пневмоторакса.
• Решение о профилактической контралатеральной торакоскопии (превентивной резекции булл на бессимптомной стороне) не является рутинной практикой и принимается индивидуально с учётом выраженности буллёзных изменений по данным КТ обеих сторон.

Осложнения

• Рецидивирующий спонтанный пневмоторакс, в тяжёлых случаях — напряжённый пневмоторакс, требующий экстренной декомпрессии.
• Прогрессирующие рестриктивные нарушения вентиляции при выраженной деформации грудной клетки.
• Крайне редко, преимущественно при сосудистом типе синдрома Элерса — Данло — спонтанный разрыв лёгочных сосудов.
• Косвенное влияние на переносимость физической нагрузки вследствие сочетания рестриктивного компонента и кардиологических ограничений.

Позиция клинических рекомендаций РФ

Клинические рекомендации Минздрава России «Синдром Марфана» и «Наследственные нарушения соединительной ткани» (2024) в части лёгочных проявлений в целом совпадают с международной практикой, описанной выше, — тактика при пневмотораксе не отличается от общих принципов, и лёгочные проявления не входят в число диагностических критериев. Специфический акцент российских рекомендаций сделан на маршрутизации: пациент с подтверждённым или заподозренным синдромом Марфана должен наблюдаться в кардиологическом (не пульмонологическом) центре компетенции по наследственным болезням соединительной ткани, а обращение к пульмонологу или торакальному хирургу инициируется по конкретному эпизоду (пневмоторакс), но не подменяет основного кардиологического наблюдения. Аналогичный принцип действует для синдрома Элерса — Данло сосудистого типа — рекомендации подчёркивают ведение в специализированном центре с опытом сосудистой патологии, а не изолированно пульмонологом при манифестации лёгочного эпизода.

Практические принципы маршрутизации

• Подросток с внезапной болью в груди и одышкой и марфаноидным фенотипом (высокий рост, долихостеномелия, арахнодактилия, деформация грудной клетки) — показание к одновременному, а не последовательному исключению пневмоторакса (рентгенография) и острой аортальной патологии (ЭхоКГ/КТ-ангиография), а не к изолированной оценке одного из этих состояний.
• Случайно выявленные буллёзные изменения верхних долей лёгких на КТ, выполненной по другому поводу, у пациента с марфаноидным habitus — повод для целенаправленного обследования на синдром Марфана по Гентским критериям, а не только для пульмонологического наблюдения за находкой.
• Пациент с подтверждённым сосудистым типом синдрома Элерса — Данло, обращающийся по поводу любой острой боли в груди или животе, требует настороженности в отношении спонтанного разрыва сосуда или полого органа даже при относительно нетипичной клинической картине — задержка диагностики при этом типе сопряжена с существенно более высоким риском фатального исхода, чем при большинстве других причин острой боли в этом возрасте.
• Генетическое консультирование семьи при подтверждённом диагнозе любого из этих заболеваний должно инициироваться сразу после установления диагноза, а не откладываться до достижения пациентом репродуктивного возраста.

Прогноз

Лёгочные проявления сами по себе, за исключением острых эпизодов пневмоторакса и редкого катастрофического сосудистого разрыва при сосудистом типе синдрома Элерса — Данло, как правило, не определяют общий прогноз при этих заболеваниях — ведущую роль в долгосрочном прогнозе синдрома Марфана и большинства форм синдрома Элерса — Данло играет именно кардиоваскулярный статус (риск диссекции/разрыва аорты). Рецидивирующий пневмоторакс при адекватном хирургическом лечении (резекция булл с плевродезом) в большинстве случаев успешно контролируется, хотя риск последующих эпизодов на контралатеральной стороне сохраняется и обосновывает длительное наблюдение.