Диагностика и коррекция анемии при лечении злокачественных новообразований

Определение

Анемия у онкологических больных — многофакторное состояние, встречающееся у 20–60 % пациентов с онкологическими заболеваниями и у 60–90 % получающих химиотерапию; является независимым неблагоприятным прогностическим фактором. Выбор тактики коррекции (стимуляторы эритропоэза, препараты железа внутривенно, гемотрансфузия) определяется прежде всего установлением доминирующего механизма анемии, а не автоматическим назначением эритропоэз-стимулирующих агентов (ЭСА).

[!warning] ЭСА несут предупреждение регулятора о повышенном риске смерти, тромбоэмболических осложнений и прогрессирования/рецидива опухоли и противопоказаны при химиотерапии, проводимой с curative (излечивающей) целью (Bohlius et al., 2019, doi:10.1200/JCO.18.02142).

Ключевые принципы

Этиология и патогенез

• Анемия хронического воспаления — доминирующий механизм при большинстве солидных опухолей: опухоль- и иммуноопосредованные цитокины (ИЛ-6, ФНО-α, ИФН-γ) повышают уровень гепсидина, который разрушает ферропортин, секвестрируя железо в макрофагах/энтероцитах и создавая функциональный дефицит железа при достаточных его запасах; цитокины также подавляют эритроидные предшественники и снижают эндогенный эритропоэтин.
• Миелосупрессия, вызванная химиотерапией — прямое подавление продукции эритроцитов; препараты платины дополнительно нарушают почечную продукцию эритропоэтина за счёт канальцевого повреждения.
• Абсолютный дефицит железа — вследствие кровопотери из ЖКТ/опухоли, недостаточного поступления или мальабсорбции.
• Нутритивные дефициты — B12 и фолаты (усугубляются антифолатной химиотерапией).
• Другие причины — гемолиз (в т.ч. иммуноопосредованный при ХЛЛ/лимфомах), инфильтрация костного мозга опухолью, нарушение функции почек, лучевая терапия, эндокринная дисфункция.

Диагностический алгоритм

Порог для начала обследования по NCCN — Hb ≤11 г/дл или снижение на ≥2 г/дл от исходного уровня.

• Первый уровень: общий анализ крови с индексами/MCV, морфология мазка периферической крови, ретикулоциты (с коррекцией на степень анемии).
• Показатели обмена железа (предпочтительно натощак): сывороточное железо, ОЖСС, насыщение трансферрина (TSAT) и ферритин. Ферритин — белок острой фазы и часто ложно повышен при онкологическом заболевании, поэтому TSAT и сочетание ферритин/TSAT принципиальны для разграничения состояний дефицита железа.
• Нутритивный статус: B12, фолаты.
• При подозрении на гемолиз: гаптоглобин, ЛДГ, непрямой билирубин, прямая проба Кумбса.
• Дополнительно: скрытая кровь в кале/эндоскопия при подозрении на кровопотерю, функция почек, ТТГ, маркёры воспаления (СРБ/СОЭ).

Классификация степени тяжести анемии по гемоглобину (принятая в РФ практике)

Степень	Гемоглобин
Норма	>120 г/л
Лёгкая	100–120 г/л
Умеренная	80–100 г/л
Выраженная	65–80 г/л
Тяжёлая (жизнеугрожающая)	<65 г/л

Категории статуса железа по NCCN, определяющие тактику

Статус железа	Ферритин	TSAT	Тактика
Абсолютный дефицит железа	<30 нг/мл	<20 %	Железо в/в (предпочтительно) или внутрь
Функциональный дефицит (на фоне ЭСА)	30–500 нг/мл	<50 %	Железо в/в в сочетании с эритропоэтической терапией
Возможный функциональный дефицит	>500–800 нг/мл	<50 %	Индивидуально; данных для рутинного назначения железа в/в недостаточно
Дефицита железа нет	>800 нг/мл или TSAT ≥50 %	—	Препараты железа не показаны

[!warning] Пороговые значения ферритина для диагностики дефицита железа различаются между источниками: NCCN использует ферритин <30 нг/мл для абсолютного дефицита, тогда как алгоритм RUSSCO — ферритин <100 нг/мл (TSAT <20 % в обоих случаях). Оба уровня рекомендаций приводятся с атрибуцией: расхождение отражает разные национальные консенсусы, а не ошибку одного из источников.

Выбор между ЭСА, железом в/в и гемотрансфузией

• Железо в/в — первая линия при абсолютном и функциональном дефиците железа, повышает как гематологический ответ, так и вероятность избежать трансфузии в комбинации с ЭСА; часть пациентов отвечает на монотерапию железом в/в. Железо в/в превосходит пероральные препараты, которые плохо всасываются в условиях высокого гепсидина при онкологическом заболевании.
• ЭСА — рассматриваются при химиотерапия-индуцированной анемии с Hb <10 г/дл, лёгкими-умеренными симптомами, нерадикальной (non-curative) целью лечения, отсутствии значимых факторов риска тромбозов и достаточном времени (2–4 нед) для оценки ответа — после исключения корректируемых причин (дефицит железа, B12, фолатов, гемолиз).
• Гемотрансфузия эритроцитарной массы — предпочтительна при симптомной анемии, тяжёлой/быстро прогрессирующей анемии или при необходимости быстрого повышения Hb; всегда обсуждается с пациентом как альтернатива ЭСА.

Пороги гемотрансфузии

Международный консенсус (AABB, 2023): для госпитализированных гемодинамически стабильных взрослых пациентов рекомендуется рестриктивная стратегия трансфузии — переливание при Hb <7 г/дл (сильная рекомендация, умеренная достоверность); для пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями — та же рестриктивная стратегия (Hb <7 г/дл), но с более низкой силой рекомендации (условная рекомендация, низкая достоверность доказательств) (Carson et al., 2023, PMID 37824153). РФ практика (RUSSCO) определяет тяжёлую анемию, требующую переливания эритроцитарной массы, как Hb ≤70 г/л (соответствует международному порогу <7 г/дл) и относит зону Hb 70–100 г/л к кандидатам на терапию ЭСА.

Рекомендации ASCO/ASH по ЭСА: показания, дозирование, целевой Hb

Обновление рекомендаций ASCO/ASH 2019 г.:

• ЭСА (включая биоаналоги) могут быть предложены пациентам с химиотерапия-ассоциированной анемией, нерадикальной целью лечения и снижением Hb <10 г/дл; гемотрансфузия — равноценная альтернатива (рекомендация 1.1, высокая достоверность, сильная рекомендация).
• ЭСА не рекомендуются, если химиотерапия проводится с излечивающей (curative) целью (рекомендация 1.2, сильная рекомендация против).
• За исключением отдельных случаев миелодиспластического синдрома низкого риска, ЭСА не следует предлагать при анемии, не связанной с химиотерапией.
• При миеломе, неходжкинской лимфоме и ХЛЛ — сначала оценить гематологический ответ на противоопухолевое лечение, затем рассматривать ЭСА.
• Во время терапии Hb повышают только до минимального уровня, необходимого для избежания трансфузии — определённого «целевого» уровня Hb не существует, верхняя граница — это уровень, достаточный для отказа от переливания.
• При отсутствии ответа через 6–8 недель терапию ЭСА прекращают.

Дозирование ЭСА (по инструкции FDA/NCCN)

Препарат	Стартовая доза	Титрация при отсутствии ответа	Снижение дозы
Эпоэтин альфа	150 ЕД/кг п/к 3 раза/нед, либо 40 000 ЕД п/к еженедельно	Увеличение до 300 ЕД/кг 3 раза/нед или 60 000 ЕД еженедельно, если Hb вырос <1 г/дл и остаётся <10 г/дл через 4 нед	Снижение на 25 %, когда Hb достигает уровня, достаточного для отказа от трансфузии, или вырос >1 г/дл за 2 нед
Дарбэпоэтин альфа	2,25 мкг/кг п/к еженедельно, либо 500 мкг п/к каждые 3 нед	Увеличение до 4,5 мкг/кг еженедельно, если Hb вырос <1 г/дл и остаётся <10 г/дл через 6 нед	Снижение на 40 %, когда Hb достигает уровня, достаточного для отказа от трансфузии, или вырос >1 г/дл за 2 нед

РФ практика (RUSSCO) для амбулаторных пациентов рекомендует дарбэпоэтин по схеме 1 раз в 21 день, что удобно для совмещения с трёхнедельными циклами химиотерапии.

Безопасность ЭСА

ЭСА несут официальное предупреждение о повышенном риске смерти, инфаркта миокарда, инсульта, венозной тромбоэмболии, тромбоза сосудистого доступа и прогрессирования/рецидива опухоли — со снижением общей выживаемости, показанным при раке молочной железы, немелкоклеточном раке лёгкого, раке головы и шеи, лимфоидных опухолях и раке шейки матки.

• Тромбоэмболические осложнения: метаанализы показывают устойчивое увеличение риска тромбоэмболических событий примерно на 50–75 %; систематический обзор Кокрейн сообщает ОР 1,52 (95% ДИ 1,34–1,74). Перед назначением ЭСА необходима оценка факторов риска тромбоза (ВТЭ в анамнезе, тромбофилия, исходно высокие тромбоциты, артериальная гипертензия, приём стероидов, иммобилизация, недавняя операция).
• Сигнал по смертности/прогрессированию опухоли: метаанализ Bennett и соавт. (JAMA, 2008) по 51 исследованию III фазы (13 611 пациентов) показал ОР смертности 1,10 (95% ДИ 1,01–1,20) и увеличение риска венозной тромбоэмболии (ОР 1,57, 95% ДИ 1,31–1,87: 334 события среди 4610 пациентов на ЭСА против 173 среди 3562 в контроле) (Bennett et al., 2008, PMID 18314434).
• Избыточный риск наиболее очевиден при использовании ЭСА для достижения Hb >12 г/дл — это обоснование современного «потолка» дозирования ЭСА именно уровнем, достаточным для отказа от трансфузии, а не более высоким целевым Hb.

Формы и дозирование железа для внутривенного введения

Препарат	Дозирование	Особенности
Карбоксимальтозат железа	750 мг в/в ×2 (с интервалом ≥7 дней), суммарно 1500 мг (при массе ≥50 кг)	Ассоциирован с тяжёлой гипофосфатемией — контроль фосфора через 5–10 дней после введения
Дерисомальтозат железа	1000 мг в/в за ≥20 мин однократно (при массе ≥50 кг)	Более низкий риск гипофосфатемии; полное восполнение за один визит
Железа сахарат	~1000 мг суммарно, дробно	Различные схемы введения
Железа глюконат	125 мг в/в за 60 мин еженедельно ×8 (суммарно 1000 мг)	Дозы >125 мг за введение не рекомендованы

Рутинная премедикация перед введением железа в/в не рекомендована, за исключением пациентов с множественной лекарственной аллергией, аллергическим диатезом/астмой или воспалительным артритом; большинство инфузионных реакций — комплемент-опосредованная псевдоаллергия, а не истинная анафилаксия, и управляются остановкой/замедлением инфузии.

Клиническое применение

• Последовательность действий при впервые выявленной анемии: сначала полный диагностический поиск (морфология, ретикулоциты, обмен железа, B12/фолаты, гемолиз) для установления механизма — только после исключения корректируемых причин рассматривается назначение ЭСА.
• Коррекция дефицита железа предшествует или сопровождает начало ЭСА, а не назначается только при неэффективности ЭСА — согласно алгоритму RUSSCO, восполнение железа в/в должно быть завершено до начала ЭСА либо проводиться одновременно, с контролем каждые 7–10 дней.
• ЭСА не заменяют, а дополняют оценку риска тромбоза: перед началом терапии — обязательная оценка тромботических факторов риска, а не рутинное назначение всем пациентам с подходящим Hb.
• Решение о гемотрансфузии всегда обсуждается с пациентом как равноценная (а при симптомной/тяжёлой анемии — предпочтительная) альтернатива ЭСА, а не резервный вариант при неэффективности ЭСА.